Nat. Genet.：单靠基因测序无法全面了解人类疾病

用基因测序来检查人们可能患有哪种疾病，这种方法曾让很多人兴奋。然而，美国杜克大学医疗中心一项新研究显示，遗传变异也会和其他致病基因互相反应，在不同病人身上造成完全不同的症状。因此单独用基因测序来了解人类疾病是不够的，要掌握测序结果和对应病症之间的生物相关性，功能性检测必不可少。相关研究发表在1月23日的《自然·遗传学》网站上。 杜克大学人类疾病模型中心的尼古拉斯·卡山尼斯实验室，主要研究一类名为“纤毛运动障碍”的疾病。纤毛是一种类似天线的投射器官，对细胞的正常功能运作起着关键作用。纤毛运动障碍可涉及所有分布纤毛的部位，气道纤毛功能障碍导致的呼吸道感染最常见，可引起反复的呼吸道感染。每1000名初生婴儿中约有1名纤毛运动障碍患儿，这一概率和道恩综合征（又名先天愚型）相仿。 研究人员对控制纤毛的关键基因TTC21B进行了测序。尽管许多基因变异和人类的两种功能紊乱疾病——肾病和窒息性胸廓发育不良有关，但大部分DNA测序都无法确定是哪种基因变异。论文主要作者艾利卡·戴维斯在斑马鱼模型中测试了这些变异（它们的许多基因都和人类相似），结果发现TTC21B基因对人类纤毛运动障碍的致病变异贡献率约为5%。 “目前常规方法就是给大量的病人测序，看看是否发生了变异。”卡山尼斯说，“根据我们的研究，基因测序虽然重要，但其能解决的问题有限。还必须对病人变异基因的相关功能进行检测，并结合生理学、细胞生物学、生物化学及其他学科，才能透彻而全面掌握疾病相关情况。” 戴维斯还指出，每个病人都有自己独特的基因变异，基因测序和功能检测同时进行，才能更加接近真实，对于病人及其家族意义也就更大。（生物谷Bioon.com） 生物谷推荐原文出处： Nature Genetics doi:10.1038/ng.756 TTC21B contributes both causal and modifying alleles across the ciliopathy spectrum Erica E Davis,Qi Zhang,Qin Liu,Bill H Diplas,Lisa M Davey,Jane Hartley,Corinne Stoetzel,Katarzyna Szymanska,Gokul Ramaswami,Clare V Logan,Donna M Muzny,Alice C Young,David A Wheeler,Pedro Cruz,Margaret Morgan,Lora R Lewis,Praveen Cherukuri,Baishali Maskeri,Nancy F Hansen,James C Mullikin,Robert W Blakesley,Gerard G Bouffard,NISC Comparative Sequencing Program,Gabor Gyapay,Susanne Rieger,Burkhard T?nshoff,Ilse Kern,Neveen A Soliman,Thomas J Neuhaus,Kathryn J Swoboda,Hulya Kayserili,Tomas E Gallagher,Richard A Lewis,Carsten Bergmann,Edgar A Otto,Sophie Saunier,Peter J Scambler,Philip L Beales,Joseph G Gleeson,Eamonn R Maher,Tania Attié-Bitach,Hélène Dollfus,Colin A Johnson,Eric D Green,Richard A Gibbs,Friedhelm Hildebrandt,Eric A Pierce& Nicholas Katsanis Ciliary dysfunction leads to a broad range of overlapping phenotypes, collectively termed ciliopathies. This grouping is underscored by genetic overlap, where causal genes can also contribute modifier alleles to clinically distinct disorders. Here we show that mutations in TTC21B, which encodes the retrograde intraflagellar transport protein IFT139, cause both isolated nephronophthisis and syndromic Jeune asphyxiating thoracic dystrophy. Moreover, although resequencing of TTC21B in a large, clinically diverse ciliopathy cohort and matched controls showed a similar frequency of rare changes, in vivo and in vitro evaluations showed a significant enrichment of pathogenic alleles in cases (P < 0.003), suggesting that TTC21B contributes pathogenic alleles to ~5% of ciliopathy cases. Our data illustrate how genetic lesions can be both causally associated with diverse ciliopathies and interact in trans with other disease-causing genes and highlight how saturated resequencing followed by functional analysis of all variants informs the genetic architecture of inherited disorders.