答疑解惑：假如人体不能分泌内啡肽和多巴胺之类的内源性镇痛剂，那人体是不是每时每刻都痛苦不堪？
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文章转载自 假如人体不能分泌内啡肽和多巴胺之类的内源性镇痛剂，那人体是不是每时每刻都痛苦不堪？
人类有强大的内源性系统来抑制疼痛，其中之一是下行疼痛调节通路(Descending Pain Modulatory Pathway)，它是一系列复杂的皮层和皮层下结构，它们通过很多不同的神经化学途径相互连接，例如阿片能、多巴胺能和血清素能通路，这些神经递质(Neurotransmitter)可以抑制或促进疼痛的传递。
人无时无刻不在分泌多巴胺(DA)和内啡肽(Endorphin)，你能够安静的享受生活，完全依赖于它们的正常工作。如果没有这个过程，你的确会出现慢性自发性疼痛。
哪有什么岁月静好，是神经递质负重前行！
我们可以通过一些神经系统疾病的患者来了解，这些神经元出现紊乱会导致什么样的问题。
帕金森病的情况
宋玉等人评估了上海地区原发性帕金森疼痛中的疼痛患病率，发现在1058名PD患者中，疼痛症状的比例高达28.8%。[1]最常见的疼痛类型是骨骼肌疼痛，其次是肌张力障碍疼痛。庄武平等人发现，在370名PD患者中，以疼痛为首发症状的占比为9.7%。[2]
疼痛(Pain)是帕金森病(PD)最常见的非运动症状之一，其临床现象多样，病理生理机制复杂，黑质纹状体多巴胺能系统在帕金森病疼痛的发病机制中占据主要作用，不过5-HT系统也可能参与其中。[3]
简单来讲多巴胺 D1/多巴胺 D2受体分别参与内源性疼痛激活和抑制，帕金森病患者的多巴胺系统紊乱，有很大比例的患者出现内源性的慢性疼痛也就不足为奇了。[4]
@赵泠 认为「题目谈及的“多巴胺”不是内源性镇痛剂。特定区域的多巴胺释放可促进内啡肽释放」，这个是不全面的，因为脊髓背角的多巴胺受体直接参与内源性镇痛。
纤维肌痛的情况
纤维肌痛(Fibromyalgia, FM)是广泛性的慢性疼痛，原发性的纤维肌痛没有任何器质性问题，但病人却全身上下各处都可能出现自发性疼痛。
目前该病的病因还尚不明确，但是被广泛认可的假说就是内源性镇痛系统出现的问题，确切点说是下行疼痛调节通路(Descending Pain Modulatory Pathway)功能失调。纤维肌痛患者的CSF中一直存在较低水平的5-HT和去甲肾上腺素(NE)，内源性阿片类功能效果较差。[5]
目前批准的度洛西汀(Duloxetine, DLX)的药理作用就被推测为，通过抑制去甲肾上腺素转运体(NET)和血清素转运体(SERT)，从而增强疼痛下行抑制，可以减轻部分患者的痛苦，该药物还被批准用于其他类型的慢性疼痛。
安慰剂镇痛
前面说的都是多巴胺(DA)，内啡肽的镇痛实际上大家也很熟悉，这就是安慰剂效应(Placebo effect)，安慰剂效应的重要生理学基础就是内源性阿片类物质，在Levine等人1978 年的一项针对第三磨牙拔除的临床实验中，研究人员发现纳洛酮(naloxone)给药会引起安慰剂镇痛的中断，虽然这项研究的方法学质量不佳，但是它代表了安慰剂效应，从心理学研究到生物学研究的转变。
从1995年到1999年Benedetti 和合作者进行了一系列具有严格实验设计的实验，验证了Levine等人的发现，而且发现了缩胆囊素拮抗剂(Cholecystokinin antagonist)可以增强安慰剂的效果，这表明CCK和内源性阿片类物质的平衡，对安慰剂镇痛起到了重要作用。
下行疼痛抑制
这些神经递质的内源性镇痛，很大程度上是通过下行疼痛调节通路(Descending Pain Modulatory Pathway)来发挥作用，抑制疼痛的过程也被称为下行疼痛抑制(Descending pain inhibition)。
疼痛(pain)信号的传递通常是上行的，伤害感受器(nociceptors)检测到伤害性的信号，产生动作电位，沿着感觉神经纤维传播到脊髓(spinal cord, SC)的脊髓背角(spinal dorsal horns)，这里是感觉神经元聚集的地方。然后沿着两个主要的上行通路传递到大脑。
下行疼痛调节通路(Descending Pain Modulatory Pathway)指的就是这条通路上有关疼痛信号传导的方向是从上到下，脑(brain)影响脊髓，而不是反过来。
下行疼痛调节通路(Descending Pain Modulatory Pathway)被认为起源于大脑皮质(Cerebral cortex)和杏仁核(Amygdala)的神经元，它们激活中脑导水管周围灰质(The periaqueductal gray, PAG)，然后通过延髓头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla,RVM)投射到脊髓背角(spinal dorsal horns)。
下行疼痛通路的神经递质不仅仅是多巴胺和内啡肽，已经识别出来的受体有很多，这里有个简图可以供你们参考。
references
- 宋玉,吕桦,张亮,et al.上海地区帕金森病患者慢性疼痛及其有关影响因素的临床研究[J].中国临床神经科学, 2014(6):7.DOI:CNKI:SUN:LCSK.0.2014-06-005.
- 庄武平,俞建钰,陈健.以慢性疼痛为首发症状的帕金森病370例临床分析[J].福建医药杂志, 2012, 34(2):2.DOI:10.3969/j.issn.1002-2600.2012.02.015.
- Wang, Xia-qing, et al. "The distinct functions of dopaminergic receptors on pain modulation: a narrative review." Neural Plasticity 2021 (2021).
- Chinn S, Caldwell W, Gritsenko K. Fibromyalgia pathogenesis and treatment options update.Curr Pain Headache Rep. 2016;20(4):25
- Benedetti, Fabrizio. "Placebo effects: Understanding the other side of medical care." (No Title) (2020).
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