猪肾移植患者离世，术后仅存活两个月
来自：xiaoyaojing
当地时间5月11日，美国波士顿麻省总医院（MGH）方面表示，首例成功接受基因编辑猪肾移植的患者里克·斯莱曼（Rick Slayman）在手术出院 1 个多月后去世。
不过，患者家属和麻省总医院并未详细介绍死亡原因。麻省总医院在一份声明中指出，具体的死因还有待查证，「尚没有迹象表明，患者的死亡是由最近接受移植手术造成的」。
麻省总医院的声明（图源：麻省总医院官网）
2024年3月16日，患有终末期肾病（ESRD）的里克·斯莱曼在麻省总医院通过外科手术移植了基因编辑的猪肾，他由此成为全球首例接受猪肾活体移植的患者。
手术历时长达 4 小时，并于两周后，即4月3日恢复良好顺利出院。当时，医院称，过去转基因猪的其他器官移植几乎都以失败告终，这次手术是一个具有历史性意义的里程碑，「预计移植的猪肾至少可以持续存活两年」。
世界首例猪肾活体移植手术团队（图源：麻省总医院官网）
最近一起多基因编辑猪-脑死亡受者异种肾移植手术发生在2024年3月，中国空军军医大学西京医院秦卫军团队将一只多基因编辑猪的肾脏，移植到一位脑死亡受者体内。此前，美国纽约大学朗格尼医学中心、美国阿拉巴马大学伯明翰分校医院也做过类似手术，结果均表明猪肾存活良好。
目前，在全球异种大器官移植领域，进展最快的是猪心和猪肾移植。2022、2023年，来自马里兰大学的同一个研究团队先后实施全球第一例、全球第二例猪心移植手术，不过，两名患者的术后存活时间都不足两个月。
为什么这一起起医学里程碑事件手术均成功，但患者术后存活时间有限？这对活体异种移植后的患者生存期提出了挑战。
患者死亡
或与移植手术无关？
里克·斯莱曼终年 62 岁，同时患有终末期肾病患者、2 型糖尿病和高血压。生前，他在麻省总医院接受了十多年的治疗，其中包括在肾脏衰竭后接受了 7 年的透析，2018年12月等到了肾源并接受了肾脏移植手术。
然而，移植手术数年后，他移植的肾脏出现了衰竭，不得不在2023年5月开始恢复透析。
据报道，恢复透析后，里克·斯莱曼反复出现透析血管通路并发症，包括血管凝血和衰竭等问题，这是透析患者常见的问题，严重影响了他的生活质量。
当透析并发症出现需要频繁手术时，医生建议他进行猪肾移植。他由此成为全球首个接受基因编辑猪肾的患者。
手术后不久，里克·斯莱曼移植的基因编辑猪肾开始产生尿液，病情也得到了持续改善，已经能够停止透析。
然而，出院1个多月后，当地时间5月11日他的家人发表声明称，里克·斯莱曼突然去世。他的家人在声明中感谢了麻省总医院的医疗团队，「医生们在异种器官移植方面做出的工作，让我们一家人和他多待了7个星期，这将留在我们的心中。」
里克·斯莱曼家人的声明（图源：麻省总医院官网）
武汉大学中南医院OPO（器官获取与分配）科常务副主任周威在接受人民日报健康客户端采访时表示，全球首个接受基因编辑猪肾的患者的肾功能在手术后确实有所改善，表明至少在肾脏功能层面上，移植是成功的；患者的存活期虽短，但在一定程度上证明了异种移植技术的可行性，尤其是在克服排斥反应方面。
器官移植专家、复旦大学上海医学院副院长朱同玉在接受第一财经采访时表示：（全球首例猪肾移植患者）死亡原因还是要通过具体的病理分析才能得知，但此前两名接受猪心移植的患者在移植手术后也都没有活过两个月，这说明异种移植在真正进入到临床应用前，还面临很多挑战。
正如世界第二例猪心移植者的死因，排异反应仍是异种器官移植的难点。「针对免疫排斥反应，现在看来超急性（24小时内）排斥反应的问题已经解决了，但急性排斥反应的问题仍然存在。」朱同玉认为，异种移植需要解决的重要问题包括：探索更好的免疫耐受诱导策略，关注内源病毒激活等。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾于2022 年发表对两起猪肾移植患者案例的回顾分析，并得出结论：猪的转基因异种移植肾脏在脑死亡的人体内仍能存活并发挥功能 54 小时，没有超急性排斥反应的表现。
图源：新英格兰医学杂志
据报道，全球第二例猪肾活体移植手术（猪源胸腺与肾脏联合移植）发生在2024年4月24日，纽约大学朗格尼医学中心的外科医生为一名患有心力衰竭和终末期肾病的患者进行了类似的移植手术，患者接受了基因编辑猪肾，还植入了机械泵维持心脏跳动。
这是世界首次尝试将胸腺与猪肾同时进行移植，手术宣告成功。此前该团队的研究表明，将猪的自体胸腺移植到肾被膜下可以诱导 T 细胞耐受状态，消除细胞免疫反应，并最大限度地减少体液免疫反应。
截至目前，该患者均没有表现出器官排斥的迹象，且肾功能良好。「预计，第二位异种肾移植受者术后生存时间可能会比较长。我们寄希望于同时植入的胸腺组织和胸腺细胞能从另外的维度解决术后中长期免疫排斥问题。」原中华医学会器官移植学分会副主任委员、华中科技大学同济医院器官移植研究原所长陈忠华在接受人民日报健康客户端采访时表示。
异种器官移植前景可期
但不可忽视其医学风险
可供移植的器官短缺、供不应求，困扰全球医疗界。麻省总医院曾表示，光是该院的肾移植等候名单上就有1400多名患者。 而异种器官移植是一种增加器官供体来源可持续且可行的方法。据介绍，国际上从上世纪90年代开始研究猪的异种器官移植。猪作为家畜和人类长期共存，携带严重危害人类的微生物概率相对较小，猪的器官组织结构、生理功能和大小与人体器官相近，因此，国际科学界普遍认为选用猪的器官进行异种器官移植可操作性更强。但异种器官移植仍有许多困难和风险有待通过科学研究和临床试验攻克。 里克·斯莱曼移植的工程化猪肾脏由异种器官移植公司e起源（eGenesis）提供.值得一提的是，该公司由哈佛遗传学家 George Church 和来自中国的杨璐菡联合创立，创立时杨璐菡年仅30 岁。 异种器官移植在美国仍属实验性疗法。里克·斯莱曼能使用该疗法，依据的是美国食品药品监督管理局（FDA）的「同情使用」条款，即当患者面临严重或危及生命的医疗状况，且仅有实验性疗法这一种选择的时候，就适用这项条款。 目前，CRISPR–Cas9是国际上最热门的基因编辑技术，能够通过「剪切和粘贴」DNA序列来编辑基因组，就好像剪刀，可以在指定位置剪断DNA，进行基因编辑。 里克·斯莱曼所用的工程化猪肾脏便是经过 CRISPR/Cas9 技术基因编辑的猪肾脏。据麻省总医院介绍，工程化猪肾累计进行了 69 次编辑，包括对能产生猪细胞表面三种糖的3个基因进行敲除，人体免疫系统会攻击携带这三种糖的细胞，并将其视为外来入侵者的标志。 此外，研究团队敲入7个人类基因以改善动物器官与人体的兼容性，防止猪肾脏器官排斥人体蛋白；以及让猪体内的内源性逆转录病毒基因失活，以防相关病毒影响接受移植者。 据报道，e起源公司此前公布了一项评估基因工程猪肾脏移植到食蟹猴模型中安全性和有效性的试验数据，他们成功将工程化猪肾移植到猴子体内，其中一只猴子在移植后生存超过了两年。这是异种器官移植中生存时间最长的案例之一。 除了猪肾移植之外，美国曾在 2022 年和 2023 年完成过两项猪心活体移植手术，结果均以失败告终。 2022年1月7日，全球首例猪心移植患者于美国完成手术。该患者感染了一种来自猪的病毒，导致了心脏受损，于术后 2 个月后死亡。同年6月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表其病例的详细报告。次年 6 月，《柳叶刀》（TheLancet）发表对失败原因分析的结论。
图源：新英格兰医学杂志 研究团队对患者心脏进行了初步尸检，结果与典型的异种移植排斥不符。据报道，患者的主刀医生在美国移植协会的网络研讨会上表示，猪巨细胞病毒可能对心脏移植产生破坏性的影响，也是患者死亡的潜在原因。 2023年9月22日，同一个团队宣布完成全球第二例猪心活体移植手术。术后 6 周，患者宣布死亡。与第一例相似，同样是在最初没有明显排斥证据的情况下，患者出现排斥反应的初步迹象，并在数日内走向了死亡。 朱同玉在受访时表示，供体猪需要经过基因编辑，但它和人的基因组差异毕竟不在一个数量级上，仍有可能存在排斥。过多的基因编辑也会使得猪本身难以存活。最终到底需要编辑猪的多少基因？编辑哪些基因？还要进一步的临床研究。这说明异种移植在真正进入到临床应用前，还面临很多挑战。 诚如新华社报道所言，通过异种移植解决器官供求失衡的问题虽然前景可期，但其存在的医学风险、伦理风险等，使其前进仍需谨慎。
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