基因治疗，长路迢迢
周志远
“一个基因一种酶”
要了解基因治疗技术，我们得先从黑尿病的研究开始，所谓飓风起于萍末。人类文明史上任何技术的发轫必有其历史渊源，在科学领域更是如此，常常是数十百年的积累，换来一波爆发式进展，这正是牛顿“站在巨人的肩膀上”之意。
很早以前，某些医生就敏锐地意识到，有些患者所患的神秘疾病——比如黑尿病——无法找到任何合理的病因，于是他们将这些疾病归类为神秘的先天疾病。但自孟德尔遗传学被再次发现后，一些杰出的医生，率先开始探索从前被看作是先天疾病的遗传规律，其中最杰出的一些甚至试图解释其患病机制——要知道那时候连遗传物质是否存在，其本质究竟是什么都还不清楚。其中，英国著名内科医生，皇家学会会员伽罗德（Archibald·Garrod），为人类理解遗传性疾病及其机制做出了革命性贡献。但直到类似现象在霉菌研究中被重现，伽罗德研究的价值才真正获得认可。
黑尿病是种奇特的疾病，其先期表现仅仅是患者的尿液会在空气中慢慢变黑。对患者的尿液进行详尽的化学检验后，医生们发现，患者尿液中含有一种常人尿液中没有的酸性物质，理所当然，这种新物质就被命名为尿黑酸。尿黑酸对人的软骨、骨骼以及心脏都有一定毒性，因此，随着时间发展，患者会患上独特的关节炎、各种结石以及心脏病。伽罗德的一个患者同时也是一个黑尿病患者，这引发了伽罗德探索黑尿病的兴趣。在遗传学家贝特森的帮助下，伽罗德详细地调查了该患者家族的所有成员，证明黑尿病符合孟德尔遗传规律。
如果伽罗德的研究到此为止，就只能算中规中矩。但他往前走了巨大的一步，天才般地洞察到，尿黑酸这种物质实际上应该存在于每个人身体中。非黑尿症患者之所以没有出现黑尿症状，只不过是因为我们的身体可以把尿黑酸继续代谢，转变为别的物质。但对黑尿症患者而言，负责转变尿黑酸的酶消失了，尿黑酸在患者体内的积累，最终从肾脏中排泄，于是出现了黑尿症这种症状和相应的疾病。伽罗德不仅想到了这一点，还与人合作，在正常人的组织中找到了这种酶（尿黑酸加氧酶），并证明患者体内不能发现这种能催化尿黑酸发生化学变化的酶。这个发现给伽罗德带来了巨大的声望。
然而，天才的伽罗德再次突发奇想，提出了“一个基因一种酶”的假说，并推论所有代谢性遗传疾病患者，都遵循同样的原理，是他们体内的某一个基因出现了问题，最终导致了疾病的发生。因此，伽罗德成为科学史上第一个将神秘未知的遗传物质——基因和蛋白质关联在一起的科学家，并给出了遗传性疾病机制的一个原则上的解释。
概念的提出
然而，伽罗德的发现以及他所提出的重要假说，并没有引起遗传学家们的关注。直到，大约30年后，一位遗传学家乔治·比德尔（George Beadle）利用霉菌（红色面色霉）作为研究材料，证明只需一个基因的突变就可以导致生长缺陷，“一个基因一种酶”这一假说才被正式认可，并为中心法则的提出，奠定了基础。
1953年之后，伴随着中心法则的提出和实验证实，人们对遗传物质、蛋白质的认识日渐加深。医学界认识到，微观的分子与宏观的生理、病理现象之间存在明确的因果关系。对医学生而言，经典案例，则是从高中生物学开始一直讲到博士阶段的镰型红细胞贫血。这种高发于黑人的遗传性疾病，是第一个被完全破译了的遗传性疾病。
有了这些研究基础，很快就会有人想到，如果能够操纵基因本身，那我们就很有可能彻底治疗遗传性疾病患者。事实也是如此，几乎在科学界刚刚接受DNA是遗传物质的同时，1963年，乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）就在文章中写道：“我们可以参与……改变染色体和片段，最大限度运用分子生物学方法，直接控制人染色体核酸序列……只是一个时间问题……多核苷酸序列可以用化学方法加载于病毒DNA。”
1970年，Friedmann和Roblin在大众媒体《约克时报》直接提到基因治疗概念。1972年，他们俩在《科学》杂志发表文章，明确提出人类遗传疾病的基因治疗（Gene therapy）概念，提出将来自外源的“好的”基因替换遗传病人缺陷基因的治疗假说。
虽然，基因治疗的理念在刚开始提出的时候，主要应用领域被认为是用于治疗遗传性疾病，但随着基因和疾病之间关系的认识逐步深入，今天，基因治疗技术在多个疾病领域被寄予厚望。
被拯救的“泡泡儿”
直到1989年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首次临床人类基因治疗实验。除了技术发展本身需要时间之外，自上世纪八十年代开始，基因治疗这种新技术引发的一系列宗教、伦理和法律争论，也是让FDA犹豫不定的原因。但鉴于基因治疗技术理论上所具有的无穷潜力（所引发的争议也同样来自这理论中的无尽潜力），最终在1989年，FDA放开了限制条件，同意了第一例临床实验申请。
严格地说，1989年的首例基因治疗临床实验并不是真正意义上的基因治疗，实验内容只是用一个示踪基因构建的一个表达载体，了解该示踪基因在人体内的分布和表达情况。
首例治疗性质的临床实验，是1990年9月14日美国国立卫生研究院（NIH）的安德森博士（Freuch Anderson）的基因治疗临床试验，安德森和他的同事们成功地治疗了一名4岁女孩。该女孩身患严重免疫缺省症，如果不进行治疗，她必须终身住在高度无菌的泡泡室之中，不能和父母拥抱，也不能和同龄人玩闹。类似的孩子，在美国被称为泡泡儿。
这种严重的免疫系统发育不良的疾病，仅仅是因为患者缺乏一个正常的ADA基因（腺苷酸脱氨酶）所导致的。安德森团队采用基因治疗技术，将正常的ADA基因引入女孩的白细胞之中，并将这些经过基因改造的白细胞回输入女孩身体之中。实验结果出乎意料地好，该患者至今存活，并且健康状况良好，安德森因此被各界公认为基因治疗之父。
一时间，世界各国紧盯着基因治疗技术的新进展，力图在这个领域取得先发优势，或至少避免在新一轮医学革命中受制于人。从媒体到各大医学研究所，都掀起了一股基因治疗的狂热情绪，成功似乎指日可待，没有人愿意在这轮新医学革命的浪潮中落后，而我国更是大跃进一般，在2003年迫不及待地认证了一种用于治疗肿瘤的基因治疗药物——今又生——上市销售，成为世界上第一个也是目前为止唯一一个有基因治疗药物销售的国家。但至今仍没有权威性的研究能够证明今又生的实际治疗效果。
告别狂热
基因治疗技术的主要难题之一，就是找到合适的将正常基因转运进入患者细胞的载体。长期以来，科学家都喜欢用某些病毒作为治疗基因的载体。然而，不幸的是，这些病毒即便经过改良，也同样有可能引发患者免疫系统的极端攻击，最终玉石俱焚。
1999年，美国亚利桑那州的一个团队在治疗OTC基因（这是一种在肝脏中表达的基因，参与尿素合成，存在此基因缺陷的患者大多于出生后数周内死亡）缺陷的一名患者——18岁的基尔辛格(Jesse Gelsinger)——的临床实验中，严重的免疫反应发生了，最终基尔辛格死于多器官功能衰竭，这起事故被媒体极度渲染，几乎宣判了美国在基因治疗研究领域中的死刑。但其他国家继续前赴后继。
但2002年法国的一起治疗事故，再次给过度热情的人们敲响警钟。8名严重联合免疫缺陷病患者接受了基因治疗，其中4个人患上了T细胞性白血病。经检查发现，这是因为基因被整合入患者的染色体时，恰好被整合到了一个原癌基因的附近，将它意外地激活了。
暂时无力找到更好的基因载体，部分基因治疗研究团队改变思路，转而寻找免疫禁区。在那里，不用担心基因载体引发患者的致命免疫反应，于是眼睛这个免疫禁区成为研究者寻求突破的热门器官。人类感知到的外界信息中，90%来自于眼睛，对失明的治疗，能够极大的提高患者的生活质量。目前，这个领域带来了最让人振奋的成功案例。迄今为止，针对各种类型的失明疾病，已完成和正在进行的临床试验共23项，还没有严重的副作用被报道过。
已有的研究证实，基因治疗技术有可能引发一些长期的副作用，对其风险和收益的估计非常棘手。资本的属性，必然是一旦有利好的消息传来便蜂拥而上，而一旦稍有挫折，则必然四散而去。潮来潮去，基因治疗技术始终具有理论基础和良好前景。伴随着人类基因组计划的成功，我们已经知道，许多疾病的发生都与一定的遗传因素相关，从各种肿瘤到精神性疾病，包括老年痴呆、高血压、糖尿病等，虽然传统上我们不会将这些疾病归纳到遗传性疾病的范畴之中，但医学界认为，这些疾病都具有遗传易感性。除此之外，对少部分人来说，目前已知的在人类中存在的四千多种遗传性疾病中，绝大多数发生在肝脏和其他造血器官，只有基因治疗技术才能从根本上真正地治愈这些疾病。
放弃狂热，回归理性，才是基因治疗技术的必由之路。
“一个基因一种酶”
要了解基因治疗技术，我们得先从黑尿病的研究开始，所谓飓风起于萍末。人类文明史上任何技术的发轫必有其历史渊源，在科学领域更是如此，常常是数十百年的积累，换来一波爆发式进展，这正是牛顿“站在巨人的肩膀上”之意。
很早以前，某些医生就敏锐地意识到，有些患者所患的神秘疾病——比如黑尿病——无法找到任何合理的病因，于是他们将这些疾病归类为神秘的先天疾病。但自孟德尔遗传学被再次发现后，一些杰出的医生，率先开始探索从前被看作是先天疾病的遗传规律，其中最杰出的一些甚至试图解释其患病机制——要知道那时候连遗传物质是否存在，其本质究竟是什么都还不清楚。其中，英国著名内科医生，皇家学会会员伽罗德（Archibald·Garrod），为人类理解遗传性疾病及其机制做出了革命性贡献。但直到类似现象在霉菌研究中被重现，伽罗德研究的价值才真正获得认可。
黑尿病是种奇特的疾病，其先期表现仅仅是患者的尿液会在空气中慢慢变黑。对患者的尿液进行详尽的化学检验后，医生们发现，患者尿液中含有一种常人尿液中没有的酸性物质，理所当然，这种新物质就被命名为尿黑酸。尿黑酸对人的软骨、骨骼以及心脏都有一定毒性，因此，随着时间发展，患者会患上独特的关节炎、各种结石以及心脏病。伽罗德的一个患者同时也是一个黑尿病患者，这引发了伽罗德探索黑尿病的兴趣。在遗传学家贝特森的帮助下，伽罗德详细地调查了该患者家族的所有成员，证明黑尿病符合孟德尔遗传规律。
如果伽罗德的研究到此为止，就只能算中规中矩。但他往前走了巨大的一步，天才般地洞察到，尿黑酸这种物质实际上应该存在于每个人身体中。非黑尿症患者之所以没有出现黑尿症状，只不过是因为我们的身体可以把尿黑酸继续代谢，转变为别的物质。但对黑尿症患者而言，负责转变尿黑酸的酶消失了，尿黑酸在患者体内的积累，最终从肾脏中排泄，于是出现了黑尿症这种症状和相应的疾病。伽罗德不仅想到了这一点，还与人合作，在正常人的组织中找到了这种酶（尿黑酸加氧酶），并证明患者体内不能发现这种能催化尿黑酸发生化学变化的酶。这个发现给伽罗德带来了巨大的声望。
然而，天才的伽罗德再次突发奇想，提出了“一个基因一种酶”的假说，并推论所有代谢性遗传疾病患者，都遵循同样的原理，是他们体内的某一个基因出现了问题，最终导致了疾病的发生。因此，伽罗德成为科学史上第一个将神秘未知的遗传物质——基因和蛋白质关联在一起的科学家，并给出了遗传性疾病机制的一个原则上的解释。
概念的提出
然而，伽罗德的发现以及他所提出的重要假说，并没有引起遗传学家们的关注。直到，大约30年后，一位遗传学家乔治·比德尔（George Beadle）利用霉菌（红色面色霉）作为研究材料，证明只需一个基因的突变就可以导致生长缺陷，“一个基因一种酶”这一假说才被正式认可，并为中心法则的提出，奠定了基础。
1953年之后，伴随着中心法则的提出和实验证实，人们对遗传物质、蛋白质的认识日渐加深。医学界认识到，微观的分子与宏观的生理、病理现象之间存在明确的因果关系。对医学生而言，经典案例，则是从高中生物学开始一直讲到博士阶段的镰型红细胞贫血。这种高发于黑人的遗传性疾病，是第一个被完全破译了的遗传性疾病。
有了这些研究基础，很快就会有人想到，如果能够操纵基因本身，那我们就很有可能彻底治疗遗传性疾病患者。事实也是如此，几乎在科学界刚刚接受DNA是遗传物质的同时，1963年，乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）就在文章中写道：“我们可以参与……改变染色体和片段，最大限度运用分子生物学方法，直接控制人染色体核酸序列……只是一个时间问题……多核苷酸序列可以用化学方法加载于病毒DNA。”
1970年，Friedmann和Roblin在大众媒体《约克时报》直接提到基因治疗概念。1972年，他们俩在《科学》杂志发表文章，明确提出人类遗传疾病的基因治疗（Gene therapy）概念，提出将来自外源的“好的”基因替换遗传病人缺陷基因的治疗假说。
虽然，基因治疗的理念在刚开始提出的时候，主要应用领域被认为是用于治疗遗传性疾病，但随着基因和疾病之间关系的认识逐步深入，今天，基因治疗技术在多个疾病领域被寄予厚望。
被拯救的“泡泡儿”
直到1989年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首次临床人类基因治疗实验。除了技术发展本身需要时间之外，自上世纪八十年代开始，基因治疗这种新技术引发的一系列宗教、伦理和法律争论，也是让FDA犹豫不定的原因。但鉴于基因治疗技术理论上所具有的无穷潜力（所引发的争议也同样来自这理论中的无尽潜力），最终在1989年，FDA放开了限制条件，同意了第一例临床实验申请。
严格地说，1989年的首例基因治疗临床实验并不是真正意义上的基因治疗，实验内容只是用一个示踪基因构建的一个表达载体，了解该示踪基因在人体内的分布和表达情况。
首例治疗性质的临床实验，是1990年9月14日美国国立卫生研究院（NIH）的安德森博士（Freuch Anderson）的基因治疗临床试验，安德森和他的同事们成功地治疗了一名4岁女孩。该女孩身患严重免疫缺省症，如果不进行治疗，她必须终身住在高度无菌的泡泡室之中，不能和父母拥抱，也不能和同龄人玩闹。类似的孩子，在美国被称为泡泡儿。
这种严重的免疫系统发育不良的疾病，仅仅是因为患者缺乏一个正常的ADA基因（腺苷酸脱氨酶）所导致的。安德森团队采用基因治疗技术，将正常的ADA基因引入女孩的白细胞之中，并将这些经过基因改造的白细胞回输入女孩身体之中。实验结果出乎意料地好，该患者至今存活，并且健康状况良好，安德森因此被各界公认为基因治疗之父。
一时间，世界各国紧盯着基因治疗技术的新进展，力图在这个领域取得先发优势，或至少避免在新一轮医学革命中受制于人。从媒体到各大医学研究所，都掀起了一股基因治疗的狂热情绪，成功似乎指日可待，没有人愿意在这轮新医学革命的浪潮中落后，而我国更是大跃进一般，在2003年迫不及待地认证了一种用于治疗肿瘤的基因治疗药物——今又生——上市销售，成为世界上第一个也是目前为止唯一一个有基因治疗药物销售的国家。但至今仍没有权威性的研究能够证明今又生的实际治疗效果。
告别狂热
基因治疗技术的主要难题之一，就是找到合适的将正常基因转运进入患者细胞的载体。长期以来，科学家都喜欢用某些病毒作为治疗基因的载体。然而，不幸的是，这些病毒即便经过改良，也同样有可能引发患者免疫系统的极端攻击，最终玉石俱焚。
1999年，美国亚利桑那州的一个团队在治疗OTC基因（这是一种在肝脏中表达的基因，参与尿素合成，存在此基因缺陷的患者大多于出生后数周内死亡）缺陷的一名患者——18岁的基尔辛格(Jesse Gelsinger)——的临床实验中，严重的免疫反应发生了，最终基尔辛格死于多器官功能衰竭，这起事故被媒体极度渲染，几乎宣判了美国在基因治疗研究领域中的死刑。但其他国家继续前赴后继。
但2002年法国的一起治疗事故，再次给过度热情的人们敲响警钟。8名严重联合免疫缺陷病患者接受了基因治疗，其中4个人患上了T细胞性白血病。经检查发现，这是因为基因被整合入患者的染色体时，恰好被整合到了一个原癌基因的附近，将它意外地激活了。
暂时无力找到更好的基因载体，部分基因治疗研究团队改变思路，转而寻找免疫禁区。在那里，不用担心基因载体引发患者的致命免疫反应，于是眼睛这个免疫禁区成为研究者寻求突破的热门器官。人类感知到的外界信息中，90%来自于眼睛，对失明的治疗，能够极大的提高患者的生活质量。目前，这个领域带来了最让人振奋的成功案例。迄今为止，针对各种类型的失明疾病，已完成和正在进行的临床试验共23项，还没有严重的副作用被报道过。
已有的研究证实，基因治疗技术有可能引发一些长期的副作用，对其风险和收益的估计非常棘手。资本的属性，必然是一旦有利好的消息传来便蜂拥而上，而一旦稍有挫折，则必然四散而去。潮来潮去，基因治疗技术始终具有理论基础和良好前景。伴随着人类基因组计划的成功，我们已经知道，许多疾病的发生都与一定的遗传因素相关，从各种肿瘤到精神性疾病，包括老年痴呆、高血压、糖尿病等，虽然传统上我们不会将这些疾病归纳到遗传性疾病的范畴之中，但医学界认为，这些疾病都具有遗传易感性。除此之外，对少部分人来说，目前已知的在人类中存在的四千多种遗传性疾病中，绝大多数发生在肝脏和其他造血器官，只有基因治疗技术才能从根本上真正地治愈这些疾病。
放弃狂热，回归理性，才是基因治疗技术的必由之路。
