Economist 2015 March 5th: Brain evolution and disease: A Faustian bargain
经济学人
科学与技术
大脑进化与疾病
与恶魔的交易(a Faustian bargain )
人类大脑进化的关键可能藏在可怕的疾病中吗？
2015年5月7日
亨廷顿氏综合征是一种可怕的疾病。这种疾病的患者会逐渐失去对肢体动作的控制，智力衰减并情绪异常。目前还没有治愈这种疾病的方法。但是有人认为这种疾病可能会给人类带来好处。这种想法可以说与我们的直觉是背道而驰的。但一群正在研究该疾病的神经系统科学家就持有这个观点。他们提出，亨廷顿氏综合征发病的根本原因，即一种称为三核苷酸重复序列扩增(a triplet-repeat expansion)的奇特基因变异，可能也是人类大脑扩张的驱动因素之一。这些科学家怀疑亨廷顿氏综合征可能是人类获得智力所要付出的代价。
大多数的遗传病都是隐形(recessive)遗传病。这意味着从父母其中一方遗传得来的缺陷基因(faulty gene)可以被遗传得来的另一方的健康基因覆盖(be covered for)。对于隐性遗传病患者来说，他或她的父母双方一定都携带缺陷基因——除非患者为男性，而缺陷基因在其唯一的X染色体上。而亨廷顿氏综合征却截然相反，这种疾病为显性(dominant)遗传病，来自父母任何一方的缺陷基因都能致病。
亨廷顿氏综合征的基因缺陷非常奇特。通常情况下，一种基因如果产生误差，不是部分缺失就是碱基对错误。而在亨廷顿式综合征中，致病基因其中的DNA不是太少，而是太多，因此产生的亨廷顿蛋白过大。每个亨廷顿基因中有一部分CAG碱基序列会按照CAG的顺序重复多次，然后在亨廷顿蛋白分子中被翻译成一链相同的氨基酸(amino acids)。(该氨基酸为谷氨酰胺(glutamine))。大多数的人含有9到35个重复序列，这种情况一般不会发病。带有36个及以上重复序列的人则会有患病风险——而重复序列超过40的人，除非因为其他原因在未发病前死亡，那么发病几率为百分之一百。
类似这样的致病显性变异极其罕见。不像隐形遗传病，显性遗传病逃不开自然选择的五指山。
这种情况也让很多人不禁苦苦思索，亨廷顿式综合征是不是没有我们看到的那么简单？因为即使是健康人也有不同程度的重复序列。这意味着不同的序列重复次数可能会带来一些好处。此外，在儿童身上的重复序列要比父母多，这种现象被称为“预期”。该现象暗示着一场基因的懦夫博弈游戏正在上演：在一定范围内，重复序列越多越好，但是如果超出该范围就会招来疾病。
三联子带来的麻烦
一名来自米兰大学的细胞生物学家Elena Cattaneo已经对这种想法研究了三年。亨廷顿蛋白(Huntingtin)的实际作用目前仍不明确。但已知的是亨廷顿蛋白(因为该蛋白产生在相关细胞中)参与胚胎的大脑发育以及我们的学习过程。所以Cattaneo博士开始转向具有日益复杂的神经系统的生物，在它们身上研究亨廷顿基因。
与亨廷顿相似的基因由来已久，而且这些基因通常会表现出一种有趣的模式。以前的研究项目曾在一种名为盘基网柄菌 (Dictyostelium discoideum)的阿米巴虫身上发现过这些基因。然而盘基网柄菌的亨廷顿基因不含CAG重复序列——阿米巴虫当然是没有神经系统的。除此之外，Cattaneo博士还增加了其他生物的序列信息。海胆(一种具有简单神经系统的生物)的亨廷顿基因含有2段重复序列，斑马鱼有4段，老鼠有7段，狗有10段，猕猴有15段。
一种生物所具有的序列重复次数与其神经系统的复杂性有关联。但有关联并不代表序列的重复次数就是神经系统复杂性的原因。为此，Cattaneo博士开始做起了实验。她和她的同事采集了老鼠的胚胎干细胞(embryonic stem cell)，并敲除了亨廷顿基因。然后将一种名为生长因子(growth factors)的化学物质和被敲除的细胞混合在一起。这种生长因子会刺激干细胞分化(differentiate into )成为神经上皮细胞(neuroepithelial cell)。
神经上皮细胞是一种干细胞，可以产生神经元和其他支持并向神经元提供营养的细胞。在神经系统发育的多个首要步骤中，神经上皮细胞会形成神经管(neural tube)，即大脑和脊髓(spinal cord)的前体。这个过程可以在培养皿(Petri dish)中进行模仿，虽然目前还不能达到完美的程度。然而因为试管(vitro)中的神经上皮细胞缺少来自胚胎的信号，所以它们只能形成玫瑰花形状(rosette-shaped)的组织而不是形成神经管。但Cattaneo博士发现，如果这些细胞缺少亨廷顿蛋白就不能形成任何组织。
用其他生物体的相同基因来取代缺失基因，通过这种方法能使细胞恢复形成组织的能力。但恢复到什么程度则取决于提供替代基因的物种。该物种含有的CAG重复序列越多，能力恢复的程度就越高。从历史的进程来看，这有力地证明了CAG重复序列在神经系统复杂性的进化方面起着一定的作用。这同时也抛出了一个问题，即在目前生物体中，该序列是否管理着神经系统的复杂性。
答案是有可能的。在Cattaneo博士进行初步研究的同时，德国慕尼黑大学Mark Muhlau 带领的另一个医生团队扫描了大约300名志愿者的大脑，并对他们的亨廷顿基因进行了排序。研究人员发现志愿者的CAG序列重复次数和其基底神经节(basal ganglia)中灰质的体积(也就是神经细胞)有关联。这些神经节的作用就是调节运动和思考，同时它们也是受亨廷顿氏综合征影响的组织之一。
而一名来自美国爱荷华大学的神经学家Peg Nopoulos正在进行另一项关于亨廷顿蛋白在大脑中所起作用的研究。她和她的团队正在测试6到18岁儿童志愿者的认知技能和动作技能(motor skills)，并会将志愿者的测试表现和大脑扫描结果同其CAG序列重复次数进行比较。
到目前为止，Nopoulos博士已经完成了对80名儿童的测试，这些儿童的重复序列都在35及以下。在重复序列次数和儿童的测试表现之间，她找到了一种强有力的关联。智商越高，肢体越协调，则序列重复的次数越多(智商和序列的关系在女孩身上体现的比较明显，肢体协调和序列的关系在男孩身上体现的比较明显)。和Muhlau博士一样，Nopoulos博士也发现了序列重复次数和基底神经节体积之间的关联。她还发现了大脑皮层(cerebral cortex)体积和重复序列次数的关联——大脑皮层是受亨廷顿式综合征影响的另一区域。
在她接下来的研究中，Nopoulos博士计划研究带有35个以上重复序列的儿童——处在在该范围的人群有发病风险但并不确定。如果在该范围中，重复序列和智商以及肢体协调仍有上述相同的关联，那么这将暗示着在亨廷顿蛋白中，扩展的谷氨酰胺链所产生的积极和消极影响之间存在一个平衡点，基因的懦夫博弈游戏(chicken game)是确实存在的。
重复表现
Cattaneo博士的看法是，在进化方面发生的事情与此相同。扩增CAG的序列可以增加有效神经组织的数量，但只有在同时伴随着其他发育过程的情况下才可能发生，而这个发育过程必须是将额外组织转为有效组织。如果没有这个发育过程，额外组织可能最终会成为一个负担，并无法被大脑所容纳，由此便产生了亨廷顿氏综合征。所以对一个复杂的神经系统来说，重复CAG序列是必须的，但不能太多——如果太多了反而对你有害。
虽然上述结论非常合情合理，但不能解释在人类身上发生的情况。如果根据Cattaneo博士的逻辑，大多数人应该有36个重复序列，因为在这个程度上神经系统所得到的好处能最大化且致病风险最小。然而实际上，人类的平均序列是17，但是最高可以达到200。接着还有一个非常奇怪的预期现象亟待解释。
造成预期的原因还无从知晓。但可能这个原因和人类独特的社会群居习惯，是解开问题的关键。
运行体积相对较大的大脑是一件费力的事情，所以依据这个原理，体积大的大脑必须是有用的。这种情况多半会发生在社会动物身上，他们拥有的智力可以使他们理解和操控其他同群者。和孔雀的尾巴以及适合生养的臀部一样，体积大的大脑可能会增加性感值，所以异性在选择搭档时会有意倾向有大脑袋的对象。这两种原理最终会导致一场军备竞赛。在这场军备竞赛中的当务之急就是拥有比你旁边的人大一点儿的脑袋。变异会使大脑更容易进化。在这种情况下，变异可能会助你一臂之力。“预期”也可以成为这样的原理。
在进化论的历史上，人类大脑的扩张速度是最显著的现象之一。人类大脑的体积在不到四百万年的时间里扩张了三倍。有人猜想这是因为存在一种可以一直产生突破人类极限的大脑的变异。但这种猜想也是非常有趣的。
科学与技术
大脑进化与疾病
与恶魔的交易(a Faustian bargain )
人类大脑进化的关键可能藏在可怕的疾病中吗？
2015年5月7日
亨廷顿氏综合征是一种可怕的疾病。这种疾病的患者会逐渐失去对肢体动作的控制，智力衰减并情绪异常。目前还没有治愈这种疾病的方法。但是有人认为这种疾病可能会给人类带来好处。这种想法可以说与我们的直觉是背道而驰的。但一群正在研究该疾病的神经系统科学家就持有这个观点。他们提出，亨廷顿氏综合征发病的根本原因，即一种称为三核苷酸重复序列扩增(a triplet-repeat expansion)的奇特基因变异，可能也是人类大脑扩张的驱动因素之一。这些科学家怀疑亨廷顿氏综合征可能是人类获得智力所要付出的代价。
大多数的遗传病都是隐形(recessive)遗传病。这意味着从父母其中一方遗传得来的缺陷基因(faulty gene)可以被遗传得来的另一方的健康基因覆盖(be covered for)。对于隐性遗传病患者来说，他或她的父母双方一定都携带缺陷基因——除非患者为男性，而缺陷基因在其唯一的X染色体上。而亨廷顿氏综合征却截然相反，这种疾病为显性(dominant)遗传病，来自父母任何一方的缺陷基因都能致病。
亨廷顿氏综合征的基因缺陷非常奇特。通常情况下，一种基因如果产生误差，不是部分缺失就是碱基对错误。而在亨廷顿式综合征中，致病基因其中的DNA不是太少，而是太多，因此产生的亨廷顿蛋白过大。每个亨廷顿基因中有一部分CAG碱基序列会按照CAG的顺序重复多次，然后在亨廷顿蛋白分子中被翻译成一链相同的氨基酸(amino acids)。(该氨基酸为谷氨酰胺(glutamine))。大多数的人含有9到35个重复序列，这种情况一般不会发病。带有36个及以上重复序列的人则会有患病风险——而重复序列超过40的人，除非因为其他原因在未发病前死亡，那么发病几率为百分之一百。
类似这样的致病显性变异极其罕见。不像隐形遗传病，显性遗传病逃不开自然选择的五指山。
这种情况也让很多人不禁苦苦思索，亨廷顿式综合征是不是没有我们看到的那么简单？因为即使是健康人也有不同程度的重复序列。这意味着不同的序列重复次数可能会带来一些好处。此外，在儿童身上的重复序列要比父母多，这种现象被称为“预期”。该现象暗示着一场基因的懦夫博弈游戏正在上演：在一定范围内，重复序列越多越好，但是如果超出该范围就会招来疾病。
三联子带来的麻烦
一名来自米兰大学的细胞生物学家Elena Cattaneo已经对这种想法研究了三年。亨廷顿蛋白(Huntingtin)的实际作用目前仍不明确。但已知的是亨廷顿蛋白(因为该蛋白产生在相关细胞中)参与胚胎的大脑发育以及我们的学习过程。所以Cattaneo博士开始转向具有日益复杂的神经系统的生物，在它们身上研究亨廷顿基因。
与亨廷顿相似的基因由来已久，而且这些基因通常会表现出一种有趣的模式。以前的研究项目曾在一种名为盘基网柄菌 (Dictyostelium discoideum)的阿米巴虫身上发现过这些基因。然而盘基网柄菌的亨廷顿基因不含CAG重复序列——阿米巴虫当然是没有神经系统的。除此之外，Cattaneo博士还增加了其他生物的序列信息。海胆(一种具有简单神经系统的生物)的亨廷顿基因含有2段重复序列，斑马鱼有4段，老鼠有7段，狗有10段，猕猴有15段。
一种生物所具有的序列重复次数与其神经系统的复杂性有关联。但有关联并不代表序列的重复次数就是神经系统复杂性的原因。为此，Cattaneo博士开始做起了实验。她和她的同事采集了老鼠的胚胎干细胞(embryonic stem cell)，并敲除了亨廷顿基因。然后将一种名为生长因子(growth factors)的化学物质和被敲除的细胞混合在一起。这种生长因子会刺激干细胞分化(differentiate into )成为神经上皮细胞(neuroepithelial cell)。
神经上皮细胞是一种干细胞，可以产生神经元和其他支持并向神经元提供营养的细胞。在神经系统发育的多个首要步骤中，神经上皮细胞会形成神经管(neural tube)，即大脑和脊髓(spinal cord)的前体。这个过程可以在培养皿(Petri dish)中进行模仿，虽然目前还不能达到完美的程度。然而因为试管(vitro)中的神经上皮细胞缺少来自胚胎的信号，所以它们只能形成玫瑰花形状(rosette-shaped)的组织而不是形成神经管。但Cattaneo博士发现，如果这些细胞缺少亨廷顿蛋白就不能形成任何组织。
用其他生物体的相同基因来取代缺失基因，通过这种方法能使细胞恢复形成组织的能力。但恢复到什么程度则取决于提供替代基因的物种。该物种含有的CAG重复序列越多，能力恢复的程度就越高。从历史的进程来看，这有力地证明了CAG重复序列在神经系统复杂性的进化方面起着一定的作用。这同时也抛出了一个问题，即在目前生物体中，该序列是否管理着神经系统的复杂性。
答案是有可能的。在Cattaneo博士进行初步研究的同时，德国慕尼黑大学Mark Muhlau 带领的另一个医生团队扫描了大约300名志愿者的大脑，并对他们的亨廷顿基因进行了排序。研究人员发现志愿者的CAG序列重复次数和其基底神经节(basal ganglia)中灰质的体积(也就是神经细胞)有关联。这些神经节的作用就是调节运动和思考，同时它们也是受亨廷顿氏综合征影响的组织之一。
而一名来自美国爱荷华大学的神经学家Peg Nopoulos正在进行另一项关于亨廷顿蛋白在大脑中所起作用的研究。她和她的团队正在测试6到18岁儿童志愿者的认知技能和动作技能(motor skills)，并会将志愿者的测试表现和大脑扫描结果同其CAG序列重复次数进行比较。
到目前为止，Nopoulos博士已经完成了对80名儿童的测试，这些儿童的重复序列都在35及以下。在重复序列次数和儿童的测试表现之间，她找到了一种强有力的关联。智商越高，肢体越协调，则序列重复的次数越多(智商和序列的关系在女孩身上体现的比较明显，肢体协调和序列的关系在男孩身上体现的比较明显)。和Muhlau博士一样，Nopoulos博士也发现了序列重复次数和基底神经节体积之间的关联。她还发现了大脑皮层(cerebral cortex)体积和重复序列次数的关联——大脑皮层是受亨廷顿式综合征影响的另一区域。
在她接下来的研究中，Nopoulos博士计划研究带有35个以上重复序列的儿童——处在在该范围的人群有发病风险但并不确定。如果在该范围中，重复序列和智商以及肢体协调仍有上述相同的关联，那么这将暗示着在亨廷顿蛋白中，扩展的谷氨酰胺链所产生的积极和消极影响之间存在一个平衡点，基因的懦夫博弈游戏(chicken game)是确实存在的。
重复表现
Cattaneo博士的看法是，在进化方面发生的事情与此相同。扩增CAG的序列可以增加有效神经组织的数量，但只有在同时伴随着其他发育过程的情况下才可能发生，而这个发育过程必须是将额外组织转为有效组织。如果没有这个发育过程，额外组织可能最终会成为一个负担，并无法被大脑所容纳，由此便产生了亨廷顿氏综合征。所以对一个复杂的神经系统来说，重复CAG序列是必须的，但不能太多——如果太多了反而对你有害。
虽然上述结论非常合情合理，但不能解释在人类身上发生的情况。如果根据Cattaneo博士的逻辑，大多数人应该有36个重复序列，因为在这个程度上神经系统所得到的好处能最大化且致病风险最小。然而实际上，人类的平均序列是17，但是最高可以达到200。接着还有一个非常奇怪的预期现象亟待解释。
造成预期的原因还无从知晓。但可能这个原因和人类独特的社会群居习惯，是解开问题的关键。
运行体积相对较大的大脑是一件费力的事情，所以依据这个原理，体积大的大脑必须是有用的。这种情况多半会发生在社会动物身上，他们拥有的智力可以使他们理解和操控其他同群者。和孔雀的尾巴以及适合生养的臀部一样，体积大的大脑可能会增加性感值，所以异性在选择搭档时会有意倾向有大脑袋的对象。这两种原理最终会导致一场军备竞赛。在这场军备竞赛中的当务之急就是拥有比你旁边的人大一点儿的脑袋。变异会使大脑更容易进化。在这种情况下，变异可能会助你一臂之力。“预期”也可以成为这样的原理。
在进化论的历史上，人类大脑的扩张速度是最显著的现象之一。人类大脑的体积在不到四百万年的时间里扩张了三倍。有人猜想这是因为存在一种可以一直产生突破人类极限的大脑的变异。但这种猜想也是非常有趣的。
