中美生物产业对比分析
摘要
二十一世纪被称作生物的世纪，在生物产业缓步发展的背景下，我们对中国的两个公司：新华扬公司与华大基因，和美国的默克公司进行了调研与采访，结合这几家公司的资料与相关报道，从中收获了自己对中美生物产业分析的看法。
关键词
生物产业； 生物信息学； 制药企业； 默克公司； 华大基因； 新华扬公司
前言
1、 调研问题
本次调研立足于生物产业在中国欣欣向荣的背景下，针对中美两国生物企业的技术、科研环境、盈利模式、员工待遇等方面进行了一系列的调研与对比，旨在探究中国生物产业未来的发展方向，发现并讨论目前中国生物公司的发展道路中存在的问题，并向美国知名生物公司学习借鉴先进经验。
2、 调研背景
在中国地区，我们主要拜访了新华扬生物股份有限公司、华大基因股份有限公司；在美国地区，我们拜访了西奈山医学研究中心、新泽西默克公司、bayspec公司、加州大学旧金山分校以及杜克大学等地。
新华扬公司是中国饲料行业中发展最为迅速的酶制剂生产企业，拥有世界一流的饲用酶制剂生产基地、工业酶制剂生产研发基地、非营养功能性添加剂基地、化工添加剂合成基地、畜禽水产药的GMP基地以及动物实验基地。我们此次前往的是其在武汉光谷生物城的酶制剂生产与研发基地。
华大基因是一个专门从事生命科学的科技前沿机构，为消除人类病痛、经济危机、国家灾难、濒危动物保护、缩小贫富差距等方面提供分子遗传层面的技术支持。我们参观了实验室和样品仪器室；了解了当前华大比较突出的基因技术成果有唐氏综合征新生儿的产前筛查、宫颈癌疫苗研究等一系列技术和两代基因测序仪的原理及发展，了解了当前我国基因技术产业的大致发展状况。
西奈山医学研究院是纽约市的一所私立医学院，由西奈山医院建立起来。该院在《美国新闻与世界报道》的医学院中研究排名18，基础医疗排名39，老年医学排名第1，每位教授获得的NIH平均研究经费全美排名第2。其硕士专业为全球卫生、医学、生物医学、遗传学咨询及临床研究教育；博士专业全球卫生、医学、生物医学、神经科学及临床研究教育。我们此次前往拜访的是西奈山医学院弗里德曼脑研究所神经科学系教授，长期致力于自噬在轴突和神经退行性疾病中的作用研究。
美国默克集团是世界制药企业的领先者，是一家以科研为本，致力于研究、开发和销售创新医药产品的跨国制药企业。曾16次获得美国《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号，被美国《商业周刊》评为2001年度全球“50家业绩最佳公司”之一，默克公司于1989年与中国政府达成技术转让许可协议，向中国转让当时最为先进的基因工程乙肝疫苗生产技术，自1994年至今，已有超过2亿的中国儿童得到了有效保护。此外，默克公司与中国卫生部于2005年签署了关于艾滋病综合防治合作项目谅解备忘录，以支持中国政府通过国际合作更好地开展艾滋病房子项目。
加州大学旧金山分校位于美国加利福尼亚州旧金山，是世界著名的生命科学及医学中心。加州大学旧金山分校是加州大学系统中惟一的只注重于健康和生命科学的大学，也是加州大学系统中惟一的只进行严格的研究生教育的大学，以医学和生命科学而闻名。值得一提的是，加州大学旧金山分校教授、及隶属的格拉斯通研究所研究员、日本京都大学教授山中伸弥因诱导多能干细胞（iPS细胞）的研究而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。我们此行便参观了其中最负盛名的干细胞研究中心。
杜克大学创建于1838年，坐落于美国北卡罗来纳州的达勒姆，是一座世界顶级的研究型大学。杜克大学是美国最优秀的大学之一，且为美国南部最好的私立大学，长期排名美国前十。其中，杜克大学医学院是杜克大学的招牌学院，为仅次于哈佛和约翰霍普金斯大学的医学院，为美国排名前三的医疗机构。2012年美国新闻和世界报道中，杜克大学医学院名列在全美最佳的研究性医院第5位。
3、 调研目的
我们此次调研旨在探究中国生物产业未来的发展方向，发现并讨论目前中国生物公司的发展道路中存在的问题，并向美国知名生物公司学习借鉴先进经验。
4、 调研意义
美国的生物产业已有相当成熟的体系，生物产业政策也是具有系统化、成熟化的优势。我国的生物产业发展起步晚，但在市场化的今天得到了迅猛发展，然而一系列配套的产业政策却不能适应当下全球化的潮流。本次调研对比分析了中美两国高校、生物公司的学生培养模式、科研技术以及行业发展现状。
正文
1、 新华扬公司生物产业现状概述
2000年，武汉新华扬生物有限公司成立。目前公司在全国30多个省、市、自治区设立22个销售公司,部分产品已在43个国家完成注册，远销东南亚、俄罗斯、乌克兰、墨西哥、南美、韩国和台湾等国家和地区,出口量每年以200%的速度递增。目前全球直接用户达6000多家，且与国内多数大型饲料企业形成战略合作伙伴关系，产品的综合市场占有率在国内同行中名列前茅。
我们此行在武汉光谷生物城的酶制剂生产与研发基地参与了为期三天的实习体验，着重了解了饲料酶从研发到生产，从发酵到制药的所有过程，此外，我们参观了其实验室与工业车间，跟随车间工人脚踏实地地亲眼目睹了酶从发酵到成品产出的全过程。
新华扬公司以其β-甘露聚糖酶、β-葡聚糖酶和木聚糖酶等最为著名。
在我们实习期间，车间生产的酶使用毕赤酵母作为载体菌。巴斯德毕赤酵母是甲醇营养型酵母中的一类能够利用甲醇作为唯一碳源和能源的酵母菌。Koichi Ogata等人于1969年首次发现了某些酵母可以利用甲醇为唯一碳源和能源生长，此后，用甲醇利用型酵母生产单细胞蛋白作为动物饲料的潜力就引起了广泛关注。毕赤酵母作为载体菌，被引入相关酶基因后培养形成种子菌。
种子菌分别在一号和二号发酵罐中大量增殖，达到一定密度和量后转入生产罐。在生产罐中，通过严格控制入罐营养与氧气，严格监控出罐废料与废气，通过仪器设备实时监控管内物理化学条件从而控制生产罐内条件，使其最适于酵母菌产生并分泌酶蛋白。经过一百五十小时左右的发酵后，生产罐中的原液被通往酶车间进行纯化处理。
首先使用多层滤网过滤去除原液中所含的酵母菌体，得到不含酵母细胞的初级提取液，再使用超滤技术处理提取液，去除提取液中的小分子物质，最后使用硅藻土沉淀，过滤后去除着色小分子，得到纯净的酶液。纯净的酶液在干燥车间中经过浓缩、暖风烘干、静电分离等步骤，得到纯净的酶。
纯净的酶一部分直接被装袋并存放在仓库，一部分通过特殊工艺制成颗粒酶制剂以满足特殊用途。
整条生产线基本达到了工业化生产，全程皆有物理化学传感器配合电脑软件的实时监控，但车间中对人力的要求仍然比较高。工业化过程仅限于生产中的部分流程，对进程的监控、调控，以及对某些物料的装填，对仪器设备的检修等依然依靠人力完成。传感器所监测的项目并不完全，如气压等指标仍然需要人工在仪表盘前观测并手动调节。此外，完成发酵后，仪器的清洗与冷却仍然需要人工完成，耗时耗力。
2、 华大基因生物产业现状概述
华大基因是一个专门从事生命科学的科技前沿机构。涉及人类、医学、农业、畜牧、濒危动物保护等分子遗传层面的科技研究。华大基因凭借自身强大的硬件平台和人才资源，在9大领域为全球科研工作者提供创新型生物研究服务，为广大普通民众提供前沿生物科技在医疗、农业、环境等领域的应用服务。
华大基因研究院致力于基因组学、转录组学等多组学方面的公益性研究，研究内容涵盖医疗健康、农业育种、环境等生命科学相关领域，目前主要进行个人基因组、肿瘤、生育健康和动植物分子育种四大项目的研究。
华大科技专注于服务生命科学研究者、搭建全产业链服务网络，解决人类社会中的各类健康、能源、环境问题，致力于成为全球生命科学研究机构的首选合作伙伴。
华大医学致力于以经济、简便的方式，将全球前沿的多组学科研成果应用于医学检测领域，以期大幅降低出生缺陷率，提高肿瘤等重大疾病的诊疗效果。值得一提的是，华大医学已开发出一系列基于多组学技术的检测服务，并且在唐氏儿早期筛查领域取得了重要的地位。
华大农业研究范围覆盖植物、动物、微生物、海洋四大领域，现拥有达到国际先进水平、设备仪器齐全、管理完善的各类生物学和育种实验室、玻璃温室及近千亩的育种基地和产业化基地，致力于推动新兴农业经济发展。
华大基因学院致力于国际化开放办学，建立“以项目带学科 、带产业、带人才”、在实战中培养人才的新型教育培养体系，与多家国内外知名高校开展本、硕、博联合培养计划，涵盖非学历教育和公共教育，培养生物领域科研和产业需要的创新型人才。
华大制造主要从事体外诊断试剂、医疗仪器、科研试剂与仪器的研发、生产和销售。
CG全称Complete Genomics，将专有的人类基因组测序技术和先进的信息数据管理软件优势结合在一起，为科研人员提供高通量测序服务。
GigaScience是一个创新性的开放型大数据在线期刊，采用标准全文文献、数据库信息以及信息分析工具相结合的崭新模式，发表大规模的生物学研究成果，为广大科研工作者提供免费公开的有效数据以及生物学发现等资源。
国家基因库集生物资源样本库、生物信息数据库和生物资源信息网络为一体，储存和管理中国特有的遗传资源、生物信息和基因数据，提高中国生命科学研究水平和国际影响力，促进我国生物产业发展。
我们此行主要了解了其在孕妇产前检测领域所作出的贡献，目睹了华大基因自己研发制作的高通量基因测序仪器，参观了华大基因DNA测序实验室，近距离感受了工作人员测序的流程与操作。
1.1、 NIFTY
NIFTY（无创产前基因检测胎儿染色体非整倍体）是华大基因临床医学服务项目的重要组成部分。无创产前基因检测胎儿染色体非整倍体是通过采集孕妇外周血，提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术，并结合生物信息分析，得出胎儿发生染色体非整倍体的风险率。此技术能同时检测常见的21、18、13 三体。
染色体非整倍体疾病是常见的遗传变异疾病，其发病率随孕妇年龄增加而升高。在二十周岁孕妇群体中，胎儿患唐氏综合征的概率约为1/2300，而在45周岁以上孕妇群体中，这一概率升高到了1/46。此类患儿均有可能表现出不同程度的智力障碍，发育迟缓，面容异常以及脏器异常等多发异形，对自己的人生和家庭状况造成沉重的负担。
染色体异常目前尚无有效的治疗方法，唯一有效的措施是进行产前筛查与诊断，避免严重染色体异常的患儿出生。常见的产前筛查方式有胎儿颈部透明带超声（NT），孕期血清学产前筛查，绒毛取材术，羊膜穿刺术，脐血穿刺术等。后三者为目前最常用的产前诊断术，有检出率高，价格低廉，检查项目丰富等优点，但相对的，该类介入型诊断术操作复杂，对孕妇和胎儿造成的影响大，检查周期长，一般需要4-5周才能得到检查结果，并且因孕妇个人体质的原因，该检查还可能造成流产等事故。胎儿颈部透明带超声是一种筛查唐氏综合征胎儿的有效手段，在怀孕10周到14周期间，在胎儿的后颈部皮肤下面有不明液体积聚，即胎儿颈后透明带，所有的胎儿都有颈后透明带，不过，多数有唐氏综合征胎儿的颈后透明带更厚。该检测方式能识别出75％的患病胎儿，且操作方式简单，副作用小，但相对的，该手段检出率低，且有5%左右的假阳性率，一般并不是检测唐氏儿的主要手段。NIFTY通过抽取母体外周血，分离外周血中的游离DNA，对其进行高通量测序后进行生物信息分析，从而鉴定出结果。NIFTY有着检出率高，操作简单，检测周期相对较短等优点，大大降低了孕妇和胎儿在产前检查中所承担的风险，早在12周就可进行检测，便于后续治疗，且一周内就能得到检查结果，检查结果可靠性高，可重复性好。但在实际应用中，NIFTY的价格相对较高，并不是一般家庭的首选项，且NIFTY仅能针对三体胎儿进行筛查，难以检出其他遗传变异疾病，故在实际生活中NIFTY仍难以推广，不能为大部分人所选择。
2.2、 高通量测序仪器
目前华大智造开发出了一系列高通量测序平台，主要包含BGISEQ-500、BGISEQ-50和MGISP三种。
BGISEQ-500 是华大自主开发的桌面型、高通量、一站式、开放性测序平台。配合可选的全自动文库制备系统和全自动样品加载系统，从测序到数据分析结果，最快完成周期可缩短在 24 小时内。BGISEQ-500采用优化的联合探针锚定聚合技术（cPAS）和改进的DNA纳米球（DNB）核心测序技术，是行业领先的高通量测序平台之一。具体而言，首先DNA分子锚和荧光探针在纳米球上进行聚合，随后高分辨率成像系统对光信号进行采集，光信号经过数字化处理后即可获得待测序列。其中，DNB通过线性扩增增强信号，降低单拷贝的错误率。此外，DNB大小与芯片上活性位点的大小相匹配，每个位点结合一个DNA纳米球，在保证测序精度的情况下提高了测序芯片的利用效率。BGISEQ-500配备双芯片平台，每个芯片均可独立运行不同应用的测序样本，并提供多种可选通量模式。其中，高通量模式可兼容更多的样本量及应用种类，快速模式测序速度更快、单次运行成本更经济。
BGISEQ-50运用了与BGISEQ-500相似的测序手法，但采用高精密部件，内置独立的样本加载试剂槽和全自动试剂针穿刺系统，在简约化的结构中自动集成样品加载、测序和分析等多项功能，体积小巧，易于安放，不仅全面面向在临床领域和科研领域的基础测序应用项目，而且适用范围广泛，突破空间限制，即使在高海拔下的低气压环境中也能正常运行。
MGISP-100是由华大智造自主研发的一款专注于二代测序领域的自动化工作站。操作简便，可替代人工完成核酸提取、PCR反应、文库构建等一系列实验操作；适用面广泛，在无创产前筛查，病原微生物快速检测，胚胎植入前遗传学筛查，单菌鉴定，人类全基因组测序，肺癌靶向检测等多个领域都有重要作用。
3、 默克公司生物产业概述
美国默克集团(Merck & Co Inc)是世界制药企业的领先者，总部设于美国新泽西州，是一家以科研为本，致力于研究、开发和销售创新医药产品的跨国制药企业。主要的业务是研发、推广新的药品与疫苗。2009年默克在全球总共有约5.52万名雇员，其中2.8万人在美国境内默克在中国（包括香港和澳门）有3200名员工; 在北京、上海、香港、无锡、苏州和南通有20个公司实体。
默克公司的主要领域包括医药健康、生命科学、高性能材料等。我们此行在学姐的带领下拜访了默克公司的化学合成实验室、蛋白质纯化实验室等多个实验室。
在Lin的化学合成实验室中，主要研发产品为小分子抗体药物。
抗体药物是一种由抗体物质组成的药物，近年来在市场上发展迅速。截止2005年，美国FDA批准抗体药18个，到了2012年，这一数目增长到了31个，而截止目前，上市的抗体药物已经达到七十余个之多。抗体药物种类增长快，市值增长也旺盛，目前抗体药物的市场已经超过一千美金。但目前抗体药市场仍然由肿瘤、自身免疫这两大方面主导，随着人们对疾病的了解不断加深，制药技术不但进步，抗体药在心血管、神经系统疾病、痛风、感染等领域也有着广阔的发展空间。此外，在人类基因全部测序完毕的基础上，可被开发用作靶点的蛋白数目丰富，但仅十分之一的靶点有药可用，许多靶点依然未被开发，有广阔的探索空间。随着人们对疾病的进一步认识，新靶点的发现，技术的发展，抗体商业化瓶颈的突破，以及大药厂巨额资金的投入，抗体行业飞速发展。
在这样的背景下，国际市场竞争异常激烈，发展空间异常广泛，各大制药公司对新靶点、新机理的发现；对新分子、新药物的开发和新策略、新方案的研讨都有着相当激烈的竞争。默克公司在抗体药物的开发与销售中均走在前列，在市场中占重要地位。
除了小分子抗体药物外，默克公司产业涉猎广泛。
默克公司在1992年进驻中国，此后与国内多家制药公司建立了合资企业，并与中国政府签署了关于艾滋病综合防治合作项目谅解备忘录以支持中国防治艾滋病事业。默克医药健康在生殖和甲状腺治疗领域技术先进，在心血管、内分泌和肿瘤领域广受认可；在口服抗糖尿病、治疗心血管疾病的β受体阻滞剂领域排名靠前；在肿瘤治疗领域拥有强大的实力。此外，默克公司正在加大肿瘤、免疫肿瘤、免疫领域的新药研发；与政府和学术、科研机构合作，开展相关疾病领域的诸多临床研究。
此外，我们此行在默克公司实验室内发现了许多国内实验室中未曾见过的高科技仪器。
在一位研究员的实验室中，我们目睹了一种以高强度钢化玻璃为外壳的机床状大型仪器。研究员先生解释说，这种机器是为大量机械性重复微量操作而使用的。要想对一块九十六孔板或一百二十八孔板中的每一个微孔作出相似的加样——混合操作，若使用人力劳动，不仅费时费力，而且存在污染和精确度不高的问题。在一般情况下，一台这样的机器一个小时的工作需要三个熟练的操作员使用更多的时间才能完成，并且无法实现纯度和精确度的保证。此外，由于人工操作需要浪费更多一次性用具，机床操作对枪头的清洗功能也保证了实验材料的节省。
在另一位来自印度的研究员的实验室中，我们发现了三台拥有大型机械臂的机器。据了解，这是默克公司刚斥巨资引进的生物仪器，主要用于检测二百五十六孔板等高数量孔板内样品形状变化和精细操作。在其附带的电脑屏幕上可以清晰的查询到每一块点样板内样品的各种参数变化。这样的仪器仅仅在该研究员所属的实验室中就有四台，各自执行不同的工作。
在艾学姐的实验室中，我们更是了解到了超微量程点样仪器，可以执行微升单位的液体精细点样，这样的精细程度为实验室的各种工作打下了坚实的设备基础。
4、 讨论
经过各方面的比较，我们察觉到作为国内顶尖的生物产业公司，华大基因和新华扬公司与美国生物产业公司代表默克公司之间仍然有巨大的差距。
4.1、 核心技术的掌握
华大基因作为中国生物产业带头公司，无论在仪器设备制造方面、检测方式拓新方面还是试剂盒生产方面都并没有实际意义上垄断的独家核心技术。
在2013年之前，作为一个以基因检测为主业的公司，却并没有基因检测仪器的领先技术，甚至处处受制于illumina公司，遭到illunima公司的出口限制。而自2013年华大基因收购人类全基因组精准测序的创新领导者Complete Genomics公司后，得到了之前一直被垄断的第二代基因测序技术，才免于一直受制于illumina公司，逐渐打出自己的招牌。但收购Complete Genomics后，华大智造虽然退出了一系列新型测序仪器，但始终并未有质的突破，甚至在第三代测序技术发展的今天，华大智造也并未在第三代测序技术上有重大突破。
在今天，虽然华大基因推出了以NIFTY为主的一系列基因检测业务，但事实上仍然有很多可发展空间，许多监测仍然不全面、不够精准，在很多情况下并不是普通家庭的首选。
4.2、 对研发的投入
据2017年财报披露，华大基因的研发费用呈递减趋势。而在2017年研发人员上升25%的情况下，同期研发投入也有下降趋势，但销售费用占比却有所上升。
但默克公司作为一家制药公司，在2013年研发开支75亿美元，占营收17%。据艾学姐介绍，默克公司往往同时进行多种新药研发项目，每种项目持续四至十年不等，在这之中的资本投入与风险承担是巨大的，但巨额的投入虽然没有完全转化为回报，但研制成功的新药由于其垄断的技术与专利，给公司带来的利润也是相当可观的。
4.3、 资本的基础
从1971年至今，美国已经拥有1300多家生物技术公司，占全世界的三分之一；市场资本总额在2001年就已超过四百亿美元。较长时间的市场发展使公司之间的实力都趋于平衡，各大公司在相互吞并收购的过程中逐渐积累了雄厚的资本与完整的产业技术，成为世界上可以独当一面的巨头。雄厚的资本使大企业可以承担得起研发新药所具有的高风险，也使大企业在研发方面有更多的投入；巨大的投入使研发有更多的技术突破，从而掌握到更多的专利与技术，在获得巨大公司回报的同事，也吸引了更多的资本家投资，以造成相对良性的循环。各公司市值在二十一世纪以后趋于平稳，也减小了因资金问题造成破产的风险。
而我国的生物产业发展还并不完全，仍未形成在多个领域有成熟技术的大企业。华大基因所处的领域更是新兴产业中的一员。技术不成熟，资本不雄厚，投入不巨大，但在此并不牢靠的技术基础上，华大基因就已经迈出了产业化的第一步。目前华大基因市值相较于前两年已经有了大幅度缩水，未来的道路在何方，这仍然是未可知的艰险历程。
但事实上，华大基因仍然是中国乃至世界上最大规模的测序公司。作为国内参与了人类基因组计划的唯一一个团队，他们在这一方面积累的经验是无需多言的；在科研领域方面，华大基因的王俊博士等人也带领一众人等在science、cell等期刊上果实累累；虽然仍在起步阶段，华大智造的仪器生产技术也正在打磨锋利，作为中国最早发展生物信息学的企业，它带动了中国的生物信息学科领域的巨大发展……
虽然差距巨大，但我们能感受到中国生物技术产业进步的巨大动力。我们对中国生物产业的未来有着比较乐观的看法，也希望这一差距能在我们这一代人的时间里慢慢缩短。
参考文献
【1】 中美生物医药产业政策比较研究 徐佩 等《市场周刊》2016年第11期
【2】 抗体药物研发现状和发展趋势 尹璐 根据朱桢平博士在第三届临床研究质量学术研讨会议中的报告整理
【3】 图源：东方财富网
