胶质母细胞瘤四级IDH1基因突变预示胶质瘤预后与治疗的新方法
尽管进行了包括手术、放疗和化疗在内的强化治疗，胶质瘤患者的预后仍然很差，最具侵袭性的亚型(胶质母细胞瘤[GBM])患者的总生存时间中值仅为15个月。目前的研究工作集中于确定GBM中涉及的基因改变，这可能有助于确定对特定治疗有不同预后和不同反应的患者亚组。在此背景下，最近对22个GBM样本进行的全基因组突变分析发现，位于染色体2q33位点的异柠檬酸脱氢酶1基因(IDH1)的132密码子发生了一个复发点突变。这种突变在12%的GBMs中存在，并导致了90%的病例中Arg对其在>中的替代。IDH1编码胞质异柠檬酸脱氢酶1，参与了细胞氧化损伤[1]的调控。我们的实验室和其他实验室对更大的胶质瘤患者队列进行了后续的测序研究。这些研究表明,IDH1突变与年级在弥漫性神经胶质肿瘤呈负相关,影响71%的二级、三级的64%,和6%的主件(表1)。感兴趣的注意,IDH1明显更多的突变在二级件(76%),可能是因为这些肿瘤来源于低品位神经胶质瘤。IDH1突变与1p19q共缺失基因型密切相关。到目前为止，已经描述了5种不同的IDH1突变，其中R132H突变最为显著(>90%)。
此外，IDH1突变似乎是弥漫性胶质瘤的一个非常强大的预后因素，无论其级别如何。事实上，具有IDH1突变的肿瘤患者比具有相同级别但为野生型(wt)的IDH1肿瘤患者的生存时间要长得多。例如，在III级肿瘤中，突变IDH1患者的中位生存时间大约是wt IDH1患者的4倍(分别为81.1个月和19.4个月)。多变量分析证实IDH1基因突变是脑胶质瘤患者预后较好的独立因素。少数研究也报道了其他恶性肿瘤中IDH1突变的频率:只有在前列腺癌和b -急性淋巴细胞白血病(<3%)中检测到罕见突变。在急性髓系白血病中，Mardis et al.报道在8%的样本中发现IDH1突变，且与正常的细胞遗传学状态相关。其他多种肿瘤类型，包括胃肠道间质瘤、黑色素瘤、膀胱、乳腺、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌，以及结直肠癌脑转移瘤，均未见IDH1突变的报道。综上所述，这些结果表明IDH1的突变在胶质瘤的发病机制中发挥着独特的作用。在星形胶质细胞和少突胶质细胞胶质瘤中，虽然IDH2相关基因的突变很少见，但缺乏IDH1突变的(表1)。
IDH1突变作为胶质瘤的一个新的分子特征出现，鼓励了对细胞代谢通路在脑瘤中作用的研究。事实上，参与这些通路的蛋白很少涉及到肿瘤发生和肿瘤发展的机制。只有琥珀酸脱氢酶、福马酸水合酶和n -乙酰半乳糖氨基转移酶12的突变分别在副神经节瘤、平滑肌肉瘤和结肠癌中发挥关键作用。这些研究强调了细胞代谢的改变可能导致肿瘤发生的观点。这些结果提出了许多问题。在脑肿瘤中，IDH1突变的细胞和分子后果是什么?IDH1突变和更好的结果之间有什么联系?IDH1在化疗和/或放疗中起什么作用?IDH1状态是否应该作为临床试验的分层因子?
虽然IDH1的功能在酵母中得到了广泛的研究，但针对人类IDH1特征的研究很少。人类基因组拥有5个IDH基因，编码3种不同的IDH酶，其活性要么是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)依赖性(IDH1和IDH2)，要么是NAD+依赖性(IDH3)。IDH2和IDH3位于线粒体中，IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中。α-ketoglutarate IDH1催化异柠檬酸的氧化羧化作用,可以降低NADPH。NADPH的产生对还原型谷胱甘肽的再生至关重要，谷胱甘肽是哺乳动物细胞中主要的抗氧化剂，促进细胞对凋亡的抵抗[15,18](图1)。该残基参与底物的结合，与异柠檬酸形成3个氢键，而其他参与异柠檬酸结合的残基形成不超过2个氢键[19]。因此，R132残基的突变可能会影响酶与异柠檬酸盐的相互作用。Yan和同事的研究证实了这一假设。事实上，这些作者证明了IDH1突变导致酶失活，对IDH1异二聚体具有显性的副作用。这转化为一个减少α-ketoglutarate,其他后果,低氧诱导因子1的抑制降解。更最近,党等。表明IDH1突变的结果不仅失去氧化脱羧的异柠檬酸α-ketoglutarate还获得NADPH-dependent酶功能的减少α-ketoglutarate 2-hydroxyglutarate,与生产辅酶ii +(图2)。这种新的酶活性导致2-hydroxyglutarate的积累,已导致更高的风险开发脑部肿瘤。这种代谢物的积累也会导致大脑中氧化应激的增加。在这些条件下，NADPH降低导致的还原型谷胱甘肽水平升高，以及2-羟基谷胱甘肽水平升高，都可能提高突变IDH1肿瘤细胞的氧化应激水平。
强健的抗氧化系统对肿瘤细胞的存活尤为重要。肿瘤细胞在氧化微环境中进化，这是由于血管化受损和血脑屏障缺氧所产生的活性氧(ROS)的结果。肿瘤的发展也会引起局部炎症，参与ROS[24]的生成。IDH1通过还原型谷胱甘肽的再生，对ROS诱导的氧化损伤具有显著的保护作用。在这种背景下，IDH1的突变显得矛盾:一方面，突变的IDH1细胞可能对氧化环境引起的遗传不稳定更加敏感，从而可能促进肿瘤的发展，另一方面，突变的IDH1细胞对氧化细胞损伤的保护较少。抗癌治疗也是活性氧的来源之一，活性氧有助于这些治疗的细胞毒性活动。这些效应在电离辐射和较小程度的化疗中得到了广泛的证实。这可能在一定程度上解释了突变IDH1患者的长生存期。鉴于治疗这些患者的治疗策略广泛，IDH1突变可能会调节抗肿瘤治疗的疗效。到目前为止，IDH1突变对放化疗反应的影响尚未见报道。需要进行临床前研究来确定IDH1状态是否会影响药物和/或放疗的抗肿瘤活性。预计IDH1突变细胞的治疗敏感性高于wt IDH1肿瘤细胞。如果该假设成立，则需要结合IDH1状态考虑常规化疗和靶向化疗的抗肿瘤效果。例如，在非选择的高级别胶质瘤患者群体中评估的药物可能被认为在全球无效，因为它对wt IDH1肿瘤不起作用，但这种药物可能对突变的IDH1亚组有利。目前已有资料提示，在临床前和临床研究设计时应考虑IDH1状态的知识。
最后，突变的IDH1与更高的生存率之间的密切联系也表明，IDH1可能是胶质瘤治疗的相关靶点，尤其是在原发性GBM中，这种肿瘤类型的IDH1很少发生突变。挑战将是设计一种能够抑制IDH1活性的治疗策略。该方法可使wt IDH1肿瘤细胞对放射线和化疗的细胞毒性效应敏感，并改善患者预后。虽然许多问题仍然没有答案，IDH1突变似乎是非常有希望的因素在胶质瘤患者的诊断和治疗。
胶质母细胞瘤四级治疗——4.28患者招募，面对面咨询世界神经外科学院主席WilliamT. Couldwell教授
针对脑胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、海绵状血管瘤、脑血管畸形等神经外科疾病，比国内先进的世界前沿手术方案和治疗手段有哪些？有什么能显著改善患者预后、延长生存期的新技术、新疗法？
4月28日，INC国际神经外科医生集团旗下教授、世界神经外科学院（WANS）主席、国际脑膜瘤协会前主席、美国神经外科学院前主席、脑胶质瘤/脑膜瘤手术及综合治疗的世界顶级专家WilliamT. Couldwell教授将在上海INC国际神经外科医生集团中国代表处，与国内有需要的5位胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、海绵状血管瘤、脑血管畸形等患者面对面咨询，为其提供世界顶尖的手术方案和国际前沿的诊疗策略。
现场咨询活动报名方式
时间：4月28日
地点：上海INC总部（上海市虹口区吴淞路575号虹口soho2106室）
招募对象：颅底、脑干、丘脑、脊髓、垂体、胼胝体等不同位置的脑胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、鼻咽癌、海绵状血管瘤、脊髓肿瘤等神经外科疾病患者，追求世界高水平的诊疗技术并且考虑出国或在国内接受世界神经外科大师治疗的患者及其家属。
咨询内容：以上疾病世界前沿的治疗方案，手术、放化疗、靶向药、新技术、临床试验等综合治疗方案。
脑胶质瘤、脑膜瘤手术及综合治疗的世界顶级专家
世界神经外科学院主席WilliamT. Couldwell教授
l 世界神经外科学院（WANS）主席
l 美国神经外科学院主席（2016年-2017年）
l 国际脑膜瘤协会主席（2016年）
l INC国际神经外科医生集团成员教授
l 美国神经外科医师协会（AANS）主席（2013-2014）
l 美国神经外科委员会主任（2006-2012）
l 神经外科世界知名杂志《Neurosurgical Focus》现任主编
l 美国犹他州大学神经外科现任教授和主席
l 美国顶级癌症医生（America's Top Doctorsfor Cancer，Castle Connolly, 2005-2013）
l 美国顶级医生（America's Top Doctors，Castle Connolly ，2004-2014）
l 病患最佳选择奖（2008/2009/2010/2011）
l 最富同情心医生奖（2010/2011/2014）
l Charles Balance 颅底外科奖，英国颅底外科学会（2018）
擅长技术：William T. Couldwell教授擅长领域涵盖脑膜瘤、脑胶质瘤、脑动脉瘤、颅底手术、中风、创伤性脑损伤、头部创伤和神经重症护理等方方面面。尤其擅长脑膜瘤等脑部、颅底、神经肿瘤、垂体肿瘤、癫痫和脑血管神经外科等的外科治疗。主要研究包括颅底肿瘤的外科管理；脑胶质瘤、垂体腺瘤与脑膜瘤中的信号转导与凋亡；多种神经外科疾病如动脉瘤和各种脑瘤的遗传性等。在脑膜瘤治疗方面，William T. Couldwell教授拥有海量的脑膜瘤成功手术切除及良好预后病例，对于岩斜区、后颅窝等复杂高难度位置脑膜瘤，他仍能根据患者实际病情和肿瘤大小，熟练应用各种现代化高科技手术设备，采取个性化的手术入路实现极大程度的安全手术切除。
学术成就：William T. Couldwell教授在蒙特利尔麦吉尔大学获得神经免疫学/分子生物学博士学位，在南加州大学完成了他的神经外科住院医师认证，然后担任麦吉尔大学的临床研究员，并于2001年担任该大学担任神经外科主任。现在，William T. Couldwell教授是美国犹他大学神经外科部门的教授兼主席和世界神经外科学院的主席，且是美国神经外科医师协会的前任主席、美国神经外科学院的前任主席和美国神经外科委员会的前主任。他因在颅底外科方面的专长而被国际医学界认可，经常应邀作为演讲人指导世界范围内的颅底外科课程。
专业著作：William T. Couldwell教授发表了400篇同业评审的专业文章，著述了超过100本书籍章节、7本专业书籍，且多次获得了美国联邦与其他研究款项。他还是美国神经外科医师协会的全世界同业评审、电子出版物 Neurosurgical Focus 的主编，曾在多家专业期刊的编辑委员会任职，包括AANS神经外科医生、神经病学杂志、神经外科和精神病学、神经肿瘤学杂志和神经外科杂志。
专利发明：基于CAD-CAM的钻头用于颅底和开颅手术。U型4062-PCT。
这是一种计算机驱动的自动钻头，可以使复杂颅骨手术比标准手术时间更快更高效，能更大程度上减少伤口打开和麻醉患者的时间，从而降低感染发生率、人为错误和手术费用。
William T. Couldwell教授所在的美国犹他大学医学院
美国犹他大学医学院是闻名美国、世界知名的教学性质的综合医院，以研究能力见长。犹他大学医学院坐落于犹他州的盐湖城,始建于1905年。因疾病遗传学、癌症、生物医学信息学、传染病和其他领先医学领域的跨学科研究而广受认可。犹他大学医学院曾为美国乃至全世界做出过巨大的贡献，是美国密西西比河以西率先设有脑血管病相关项目的学校，世界首例人工永久心脏也是诞生在这里，并装入人体。犹他大学医学院的亨斯迈癌症研究所(HCI)是犹他州的官方癌症中心，也是美国知名的癌症研究中心。作为美国西部山区独有的国家指定的综合癌症中心，HCI服务于全美较大的地理区域，吸引了来自犹他州、内华达州、爱达荷州、怀俄明州和蒙大拿州的患有各种形式癌症的患者。
William T. Couldwell教授是INC国际神经外科医生集团的旗下世界神经外科顾问团成员，INC国际神经外科医生集团在致力于中外神经外科技术交流、合作、促进和提高的同时，还专注给中国脑胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤等神经外科疾病患者提供世界水准的诊疗和手术方案。如果面临国内无法手术或手术风险大的病情，或想出国寻求世界前沿的新疗法、新技术、新药物，可以通过INC国际神经外科医生集团中国代表处与该医生集团旗下教授取得联系并诊断和治疗。
