颅咽管瘤的治疗方法，个性化治疗 - 新的疗法和局限

颅咽管瘤是鞍/鞍旁区域的胚胎组织学良性畸形。尽管存活率很高（儿童期颅咽管瘤20年总生存率为87％至95％），但由于肿瘤与视神经结构和下丘脑的解剖学接近引起的后遗症，大多数长期幸存者的生活质量受损。垂体轴发病率为每10万人0.17至0.2例。已知双峰年龄分布在5至14岁的儿童和50至74岁的成人中具有高发病率。没有报告与性别有关的差异。在组织学上已经识别出两种亚型，即造釉型颅咽管瘤（aCP）和乳头状颅咽管瘤（pCP）。

ACP被鳞状上皮的存在所识别，所述鳞状上皮被置于以带状柱状上皮为边界的索，结节和不规则小梁中。这些密集分组的细胞岛与称为星状网的鳞状细胞的粘性聚集体紧密接触。在紧凑或松散区域中观察到“湿角蛋白”的结节，其代表嵌入嗜酸性角质层内的苍白核的残余物。含有鳞状碎片的囊性腔由扁平上皮排列。与胆固醇裂缝和巨细胞相关的肉芽肿性炎症可能是可检测的，但这对于黄色肉芽肿是更典型的。具有丰富的罗森塔尔纤维的毛毡状的胶质增生常见于肿瘤的浸润界面，不应该被误认为是毛细胞星形细胞瘤。

PCP几乎全部在成人中诊断出来（成人病例的14％至50％，儿科队列中仅高达2％）。在宏观上，它表现为固体质量。已经描述了具有囊性和固体组分的混合形式。钙化是罕见的，并且由于高脂质浓度和黄色（机油液体），囊液通常是粘性的。尽管在aCP中经常观察到肿瘤上皮对邻近脑组织的浸润，但这种发现在pCP中很少见。在显微镜下，它由成熟鳞状上皮细胞形成的假性黄疸和吻合的纤维血管基质组成，没有细胞或星状网状结构。

目前推荐的两种组织学类型的颅咽管瘤的管理仍然具有挑战性。治疗选择包括手术联合或不联合放疗。然而，颅咽管瘤经常具有侵袭性生长行为，难以治疗复发。此外，颅咽管瘤与严重长期发病率（主要涉及内分泌，下丘脑的，视觉的神经心理后遗症）和死亡率相关，与疾病和/或关键结构（处理相关的病变相关（图1）。

图1与颅咽管瘤的位置有关的肥胖程度。在两名患者中，颅咽管瘤（如手术前磁共振成像箭头所示）可以完全切除。两名患者均在手术后出现完全垂体功能减退症，需要对所有下丘脑 - 垂体轴进行内分泌替代。图1A中描绘的患者由于涉及鞍上颅咽管瘤的下丘脑病变而发生严重肥胖（图1B）。图1C中描绘的患者呈现出局限于鞍区的小肿瘤（图1D））。完全切除后，她保持正常体重，没有任何进食障碍。

最近对颅咽管瘤分子病理学的研究结果已经导致了分子靶向潜在发病机制的治疗方法的发展，并旨在改善CP的预后。

pCP其他部分

直到最近，导致pCP的分子发病机制仍然不太了解。pCP中的一些研究报道了BRAF（V600E）中激活突变的存在。所观察到的发病率范围从81％至100％。突变比在的外显子3其他CTNNB1尚未见报道。在这些鞍区中看到的遗传复杂性缺乏是其良性行为的特征。一种新型BRAF V600E突变特异性抗体（VE1）可能为aCP和pCP之间的诊断和区分开辟了新的视角。但是，应牢记垂体组织中的低抗体特异性。针对BRAF（V600E）突变的药物进行个性化，有针对性的药物治疗，开辟了新的治疗前景。

观察到大多数pCP具有BRAF突变（V600E）提供了使用现有药物治疗目前治疗难治性pCP病例的治疗选择。在BRAF（V600E）突变阳性的其他恶性肿瘤中，特异性抑制突变BRAF（V600E）的药物是有效的。添加trametinib（MEK抑制剂作用于MAPK途径）可降低皮肤鳞状细胞癌的风险，据报道，使用BRAF抑制剂进行靶向治疗后皮肤鳞状细胞癌的后遗症。

最近的出版物报道了由于在pCP病例中BRAF（V600E）靶向治疗导致的临床显着肿瘤体积减少。Aylwin 等。报告了在三次手术干预和外部光子照射后由于pCP复发导致视力恶化的患者。一个BRAF检测到（V600E）突变并且用vemurafenib治疗患者。在靶向治疗的两周内，实现了肿瘤体积的显着减少和视觉功能的稳定。在神经放射学监测中观察到良好的反应。由于感染性并发症，靶向治疗在三个月后中断，但肿瘤在六周内复发，重新开始用vemurafenib进行靶向治疗。肿瘤进展再次稳定。七个月后，再次观察到肿瘤进展。

Brastianos及其同事报道了第二例多发性pCP携带BRAF（V600E突变）。多次手术干预并未导致控制囊性肿瘤进展。患者出现了全垂体机能减退和双侧视神经病变。在dabrafenib单药治疗17天后，固体和囊性成分分别减少50％和70％。为了降低抗BRAF抑制的可能性，开始使用MEK抑制剂（trametinib）的其他药物。这种处理使固体和囊性成分的体积分别减少了85％和81％。经蝶窦内镜下肿瘤切除和光子照射后，患者保持完全缓解。

aCP其他部分

aCP中的大多数突变位于由CTNNB1基因的外显子3编码的调节氨基酸中。由于这些突变，表达了β-连环蛋白的突变形式，导致降解抗性增强，这导致β-连环蛋白的积累和随后的WNT途径的激活。通常，可以在人aCP中检测具有活化的WNT途径的细胞簇。已经使用人aCP的基因表达谱分析研究了WNT /β-连环蛋白信号途径下游的发病机理，表明这些途径的激活可以通过靶向治疗特异性地抑制。然而，仍然缺乏证明这一假设的临床研究，部分原因是通过WNT /β-连环蛋白信号通路调节了几个生理过程。人类aCP的临床前模型有助于评估WNT /β-catenin，EGF和Claudin-1途径对侵袭和迁移的影响（14）。通过表达β-连环蛋白的突变形式建立了基因工程小鼠模型（GEMM），该连环蛋白能够抵抗脑垂体未分化胚胎前体的降解和功能上与人类aCP中鉴定的相当，因此该GEMM中的分子病因类似于人类aCP。

通过将致癌β-连环蛋白的表达靶向成体SOX2阳性垂体干细胞，建立了不同的GEMM。由此产生的肿瘤与人类aCP相似。然而，类似于胚胎模型，这些肿瘤不渗透脑或视觉通路并且缺乏人aCP的一些组织学特征（例如，栅栏上皮和湿角蛋白）。关于aCP中的其他特定靶标的文献越来越多，例如声波刺猬，血管生成，EGFR途径，其仍需要在临床试验中进行测试。

CP 其他部分靶向治疗的前景和局限性

对于具有不参与下丘脑，选择的治疗策略，特别是在初步诊断有利的位置即CP，是企图在毛全切除视觉和下丘脑功能的保存。对于不利局部肿瘤-那些太靠近下丘脑和/或视交叉-有限手术切除后进行放射治疗应，以便保持完整性，并避免对下丘脑和视结构进一步损伤是优选的 。最近，已经发布了几种算法，推荐符合上述目标的适应风险的治疗策略。发表了CP患者手术策略的算法，建议在术前磁共振成像（MRI）中基于下丘脑受累的神经放射学分级进行下丘脑保留手术治疗。根据该策略进行神经外科治疗的患者使用下丘脑保留方法，与完全切除术治疗的患者相比，严重肥胖患病率较低，复发率相似（分别为28％和54％）（18％）。作者通过比较单一机构的同一手术团队治疗的患者，报告了这种下丘脑保留方法的良好疗效和耐受性，从而消除了手术经验对结果预后的潜在偏见。必须指出的是，尽管“下丘脑保留手术”导致“正常体重状况”从17％增加到38％，但是显着的体重增加率仍然为62％，近一半的CP患者正在发展病态肥胖。报告了与手术策略相关的CP后的结果，该手术策略基于MRI中下丘脑受累/损伤的手术前和手术后分级。CP的鞍上延伸对乳头体的神经放射学评估是他们对下丘脑前部或后部受累/损伤的分级的主要标准。在长期前瞻性随访期间，患有影响后下丘脑区域的手术病变的患者肥胖后手术发展的风险较高，自我评估的生活质量降低。建议采用两阶段手术方法，通过囊肿开窗和/或导管植入初始缓解囊性压力。根据他们的经验，可以实现降低风险等级并改善适当案例的结果。

使用诸如达帕菲尼在BRAF突变eCP中的药物进行靶向治疗的治疗符合风险适应的下丘脑保留策略的概念。由于靶向治疗导致的有效术前肿瘤缩小可能支持更有利的手术策略以预防下丘脑损伤的风险。特别是在pCP中，即使在几次手术干预后仍具有持续的进展倾向，使用dabrafenib联合MEK抑制剂（trametinib）的靶向治疗提供了一种治疗选择，具有改善疾病进程的相当大的前景。特别感兴趣的是，作者在pCP患者的外周血中检测到BRAFV600E。初步检测BRAFV600E突变，可为早期实施新辅助靶向治疗提供机会。作者提到的一个可能的警告是，由于多种外科手术，同时药物治疗或两者兼而有之，DNA可能已被释放。在aCP中，最近可用于测试药剂的动物模型在肿瘤收缩方面的治疗效果也提供了新的观点，其目标是改善预后。这些临床前研究具有特殊价值，因为分子靶向治疗（目前在pCP中进行）主要被认为是复发患者的补救治疗。最近可获得的动物模型用于测试药剂在肿瘤收缩方面的治疗效果，也提供了新的观点，目的是改善预后。这些临床前研究具有特殊价值，因为分子靶向治疗（目前在pCP中进行）主要被认为是复发患者的补救治疗。最近可获得的动物模型用于测试药剂在肿瘤收缩方面的治疗效果，也提供了新的观点，目的是改善预后。这些临床前研究具有特殊价值，因为分子靶向治疗（目前在pCP中进行）主要被认为是复发患者的补救治疗。

然而，一些报道显示，无论选择何种治疗策略，初始术前下丘脑参与aCP对长期预后都有重要的先验影响。基于对由于颅咽管瘤组织的指状突起进入下丘脑区域而引起的下丘脑受累的观察，似乎可疑的是，具有这种初始下丘脑受累的CP患者的有效肿瘤缩小是否会导致长期预后改变（即改善），如果受累是由下丘脑压迫引起的，则更有可能。似乎更有可能的是，在许多初始下丘脑受累的CP患者中，长期预后是由神经内分泌病理决定的，这种病理学不能通过肿瘤缩小来改善甚至治愈，但只能通过手术干预加重。因此，对于初始下丘脑受累的CP患者，靶向治疗是否可以改变这种令人沮丧的治疗情况是一个争论的问题。不幸的是，目前还没有治疗由于下丘脑综合征（例如肥胖和神经心理缺陷）导致的后遗症的有效治疗选择。因此，有必要进一步开展旨在有效治疗这些患者下丘脑后遗症的研究。

5月5日颅咽管瘤神经外科显微手术专家：Henry W.S. Schroeder教授面对面患者咨询

Henry W.S. Schroeder教授是国际神经内镜联合会主席，作为神经外科手术的世界知名专家，拥有二十多年的临床治疗经验，擅长各种肿瘤的内镜手术，以及微创神经导航脑颅内手术。所做的神经内镜下单鼻孔垂体瘤的微创手术治疗中颇有成效。经教授神经内镜手术治疗的颅咽管瘤切除率高、治愈率高、复发率极低。同时教授将于5月4日进行患者招募活动，颅咽管瘤患者可与教授面对面的咨询前沿的治疗方案。