这种新蛋白或将成为战胜普通感冒的关键
作者：Simon Makin，一名伦敦的自由科学作家。 来源：中国数字科技馆-环球科学
病毒免疫是医学界最棘手的问题之一。疫苗是个重要的成功案例，但只能防疫一部分已知的病毒。疫苗的原理是“教”我们的免疫系统识别某种病毒，好在之后遇到这种入侵者时能产生有效的免疫反应。另一个方法是使用阻止病毒复制的抗病毒药，而且，如果使用及时还能用于治疗当时的感染。然而，开发安全的抗病毒药物很困难，因为病毒会劫持宿主细胞来进行复制，因此药物干扰也会损害宿主细胞。
这两种方法都要面临一个问题，即病毒种类繁多。比如，一半以上的普通感冒由鼻病毒家族引起的，而该家族有至少160种不同亚型。只为了治愈一种疾病而研发100多种疫苗是不切实际的，而无论如何，还有其他的病毒能引起感冒。更复杂的是，许多病毒会发生变异，从而产生耐药性或抵抗免疫力。这就是为什么病毒学界的一个重要目标，是开发对多种病毒有效的“广谱”抗病毒药物。
斯坦福大学的微生物学家Jan Carette和他的同事在9月份发表于《自然微生物学》（Nature Microbiology）的一篇文章中称，他们发现了一个人类基因，其编码的一种蛋白对于多种肠道病毒发挥功能起关键作用，肠道病毒属也包括了鼻病毒。人类细胞和小鼠实验表明，许多肠道病毒在没有这种宿主蛋白的情况下都无法复制。这项工作可以为研发有效对抗多种疾病的抗病毒药物铺平道路——包括大多数普通感冒——并为病毒如何利用宿主自身的细胞材料提供新的线索。威斯康星麦迪逊大学的病毒学家Ann Palmenberg给这项研究提供了建议和材料，但并没有直接参与，她表示，Carette和同事对该基因及其功能的发现堪称杰作。
肠道病毒还包含了脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（能导致心肌炎或其他心脏炎症）和肠道病毒D68（一种与急性弛缓性脊髓炎有关的病毒）。为研究这些病毒的共性，研究者运用尖端基因编辑技术使在实验皿中培养的人类细胞中的单基因失活。首先，他们创建了一个细胞库，每个细胞都缺乏不同的基因，这些基因横跨整个人类基因组。然后，他们用肠道病毒D68（EV-D68）和鼻病毒C型（RV-C15）这两种肠道病毒感染这些细胞。RV-C15是一种新发现的鼻病毒，可严重恶化哮喘症状，增加被感染婴儿患哮喘和慢性阻塞性肺疾病的风险。虽然都是肠道病毒，但EV-D68和RV-C15的种属关系较远，所利用的宿主细胞蛋白也不同。随后，研究团队观察了在感染后继续增殖的细胞中缺失了哪些基因，重点关注了少数几个基因缺失，这些基因的缺失阻碍了两种病毒的传播。除了两个能产生肠道病毒所需蛋白质的基因外，还有一个鲜为人知的基因：SETD 3，它编码一个同名蛋白。
Carette和同事接下来研究了肠道病毒在多大程度上依赖SETD 3蛋白。他们构建了缺乏SETD3的细胞，并且用代表了人类肠道病毒的七种病毒感染这些细胞，这7种病毒分别是：鼻病毒的A型、B型和C型，脊髓灰质炎病毒，两种柯萨奇病毒和EV-D68。这些病毒均不能在缺乏SETD3的细胞中增殖——与携带该基因的对照组相比，它们的复制率降低了1000倍。Carette说：“我们几乎无法在基因敲除细胞中检测到病毒的复制。”这项结果表明，可以针对SETD 3开发一种广泛有效的治疗方法。“我们最大限度地扩大参与筛选的肠道病毒种类，而结果表明SETD3对它们都至关重要，这是一项惊人的发现。”Carette说，“如果有肠道病毒不需要这种宿主蛋白，我会很惊讶。”该实验是在一种广泛使用的癌细胞株上进行的，但该团队在支气管上皮细胞中进行了重复实验，并获得了同样令人印象深刻的结果。Carette说：“对于呼吸道病毒，如鼻病毒和EV-D68，支气管上皮细胞中的实验结果更为重要，因为这些细胞是病毒真正复制的地方。”
最终，Carette和他的团队敲除了小鼠的SETD3基因。他说：“令我们惊喜的是，我们培育出的缺乏SETD3蛋白的小鼠可以成活并且不受感染。”但他们发现了一个缺陷，这些小鼠难以生育。生物学家Or Gozani同样来自哈佛大学，他和他的同事近期的研究发现，SETD3蛋白能甲基化肌动蛋白，这种蛋白在细胞形态、分裂和肌肉收缩中起重要作用。Carette说：“甲基化的肌动蛋白在分娩中对平滑肌收缩起重要作用。”他和同事给这些小鼠注射了柯萨奇病毒和EV-A71两种病毒，这两种病毒都能导致致命的神经系统疾病，包括瘫痪和脑炎。而缺乏SRTD3的小鼠表现出对这两种病毒的免疫力。
研究者下一步试图找出病毒如何利用SETD3蛋白。他们排除了它的正常功能（肌动蛋白修饰作用），希望该蛋白在作为抗病毒药物靶点的同时不干扰这一功能。除此之外，他们把范围缩小到只与复制有关的功能上。病毒把自身的零件和它们从宿主细胞中掠夺来的部分相结合，构建一个复印机似的“复制复合体”。Carette说：“病毒进入细胞后，还不能进行复制，它需要SETD3作为复印机的重要部件。”
有两种可能：病毒用一种独特的方式使用SETD3，或者，它们利用了SETD3还未被发现的功能。后者意味着SETD3的靶向药物可能会有不可预见的副作用。哥伦比亚大学的微生物学家Vincent Racaniello说：“要想知道我们是否能研发出靶向该蛋白的抗病毒药物，还需要多年的努力。即使这在老鼠模型上可行，也不代表适用于人类。”唯一能确定SETD3靶向药是否对人类有毒性的方法，就是进行小型的临床试验。Racaniello说：“如果该药对人类有毒性，那么故事就到此结束了。这有点打击我的热情。”
Palmenberg表示，了解病毒如何利用SETD 3将很大程度上决定这一新靶点的可能性，从而催生有效的治疗方法。这能回答诸如要多大程度地阻断SETD3才能阻止病毒复制的问题，以及这是否适用于其他病毒。这些信息将决定最终的治疗方法是怎样的，它如何起效以及是否可行。Palmenberg说：“但我们并不知道这些问题的答案，因为我们不知道为什么病毒一开始会和这种蛋白结合。”
除了解决这些问题，Carette的团队还计划筛选阻止肠道病毒与SETD3相互作用或降解SETD3的化学物质来寻找候选药物。他说：“我们有靶点但还没有靶向药物，我们现在把重点放在研发药物上。”最终，他和同事希望绕开病毒耐药的问题。传统抗病毒药物的作用靶点在于病毒蛋白，这很容易被病毒阻挠。Carette说：“我们用一种更谨慎的方法，通过作用于宿主细胞，病毒就不能简单地通过变异而逃过药物结合位点。”这种方法称为宿主导向疗法，因为这种疗法改变了宿主细胞中病毒需要作用的靶点。他还表示：“它有广谱抗病毒的潜力，并且产生耐药的几率更小，这种方法真是令人激动。”
