对于新型冠状病毒现存及潜在治疗方法的总结
总结：对于病毒感染的治疗，其实和癌症治疗的难点有颇多相似之处，因为在人体内我们要面对的敌人都是自身细胞，变异了的癌细胞或者被病毒感染的人体细胞。这就导致许多抗癌药同样有抗非典的效果，也包括一些低毒性的替代抗癌老药，如氯喹和几种打虫药。目前对于恶性冠状病毒的治疗，依然缺乏大型三期临床试验的积极证据，而目前主流的激素和抗病毒疗法也有不少负面的结果。在之前的科学研究中，筛选出了许多有抗非典SARS，和中东呼吸热，MERS冠状病毒效果，同时其毒理学和药代特点也已经被人们熟知的老药，或许可以作为我们治疗新型冠状病毒肺炎的参考。其中还包括一些可以列为保健品的食物补充剂，如白藜芦醇、番茄红素，番石榴提取物。和较为常见低副作用的老药，如氯喹，茄碱，哌拉帕胺，苯并吡啶，洛哌丁胺，氨苄青霉素，以及payrvinium pamoate，硝唑尼特这些已经被发现有广谱抗癌效果 的安全的安全廉价的打虫药，还有格列卫，伊维莫斯，索拉菲尼，曲美替尼，达沙替尼这些常见的抗癌靶向药，以及它莫西芬这样 的雌激素受体抑制剂。
冠状病毒是有包膜的单链正义RNA病毒。它们是病毒冠状病毒亚家族的成员，并且与冠状病毒科亚家族一起构成冠状病毒科病毒家族（Nidovirales ）。冠状病毒分为四个属：α冠状病毒，β冠状病毒，γ冠状病毒和δ冠状病毒。冠状病毒具有相似的基因组组织。SARS 冠状病毒SARS-CoV和中东呼吸热MERS-CoV属于β冠状病毒属。
人们怀疑SARS-CoV的来源是中国的菊头蝠。然而，使病毒成为人畜共患病的出现机制和适应机制仍未明确了解。这些蝙蝠的SARS-CoV样分离株与人类和灵猫SARS-CoV的序列相似性高达95％。在最初的暴发期间，SARS-CoV最初是从中国市场上发现的果子狸中分离出来的。但是，野生果子狸种群中未发现SARS-CoV 。蝙蝠带有许多冠状病毒，被认为是中间宿主（如小山羊或骆驼）发生感染的主要来源，这些动物将这种疾病传播给人类。人对人的传播已最常来源于医护人员相关的和感染者无保护的接触。
MERS和SARS的临床特征相似，范围从无症状或轻度疾病到伴有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的严重肺炎。尽管MERS和SARS在临床上相似，但MERS死亡率为40％，SARS死亡率为10％。约有75％的MERS病例与潜在合并症相关，死亡率为60％（包括心肺异常，肥胖和糖尿病）。相反，SARS患者10-30％携带合并症，死亡率有46％。
有症状的MERS和SARS的发生多发生于成年人（中位年龄为50岁； SARS为40岁）。MERS和SARS症状的平均潜伏时间通常约为5天（分别为2-13天和2-14天），包括发烧，发冷，咳嗽（某些与血液有关），呼吸急促，肌痛，头痛，恶心，呕吐，腹泻，喉咙痛和不适。重度MERS患者发生继发性细菌感染；但是，这些同时感染的在MERS发病中的作用尚未确定。与MERS和SARS患者相关的实验室异常包括乳酸脱氢酶升高，肝酶升高；血小板减少症 淋巴细胞减少症和白细胞减少症。
在MERS和SARS中常见与病毒性肺炎和ARDS一致的影像学异常。MERS比SARS 更迅速。对于SARS，肺部的情况类似肺炎，影像学进展包括毛玻璃样混浊和叶增厚。MERS-CoV的（完整的病毒或病毒基因组）是在MERS患者下呼吸道中较高浓度发现，这可导致低效人类间传输。目前，尚无针对MERS或SARS患者的经过批准的疗法，并且临床管理主要依赖于支持治疗。
目前尚无针对新兴冠状病毒传染病的特异性抗病毒药物，我们讨论的药物属于各种不同的药物类别，例如癌症治疗药，抗精神病药和抗疟药。除了它们对MERS和SARS冠状病毒的活性外，许多这些已获批准的药物具有广谱潜力，并且已经在临床上用于治疗其他病毒感染。这些药物具有丰富的知识。但是，本综述中的信息并不旨在指导临床决策，此处描述的任何治疗方法仅应在临床试验中使用。尽管针对MERS-CoV和SARS-CoV的特定抗病毒药正在开发中，但药物改头换药可能在为将来的冠状病毒产生其他疗法中发挥重要作用。首先，如果这些药物在体外和动物研究中被证实具有有益作用，则可以用来建立一组批准的药物，用作新兴冠状病毒的第一道防线。其次，在紧急使用授权下，患者可以相对较快地获得这些药物。通过产生一组广谱抗病毒药物来扩展治疗选择范围，将为在新兴感染爆发期间努力应对的医疗界提供真正的改善。齐多夫定是药物治疗在寻找新发感染中如何受益的一个很好的例子。齐多夫定最初于1964年开发为抗癌药。1985年，齐多夫定被发现具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的活性，两年后，它成为第一种被批准用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的药物。
SARS的治疗
SARS流行期间使用的抗病毒治疗的有效性主要基于案例研究和患者队列的回顾性分析。很少进行抗SARS治疗的随机，盲法临床试验，这在解释可用数据时会增加复杂性。利巴韦林是一种防止RNA和DNA病毒复制的核苷类似物，由于其广谱功效，最初被用于治疗SARS。例如，在一项台湾研究中，诊断后每天用氟喹诺酮类抗生素[左氧氟沙星（500毫克）或莫西沙星（400毫克）]治疗51名SARS患者。在51名患者中，有44名SARS患者也接受了静脉注射（IV）2000毫克的病毒唑，然后每天口服1200毫克，而7名SARS患者未接受病毒唑。皮质类固醇，静脉注射甲基泼尼松龙或口服泼尼松龙可根据需要进行治疗，以治疗肺部浸润和发烧加重。利巴韦林治疗导致低氧和贫血，并增加了SARS患者的死亡风险。在一项回顾性分析中，来自香港，新加坡和多伦多的229名患者接受了利巴韦林联合皮质类固醇，免疫球蛋白和/或抗生素的治疗。利巴韦林未显示功效。在香港和新加坡，患者在诊断时口服1200 mg利巴韦林治疗，随后每天口服2400 mg利巴韦林或连续静脉使用利巴韦林治疗（每8小时8 mg / kg [h]）。在多伦多，患者接受2000毫克的利巴韦林IV治疗，随后每6小时1000毫克，持续4天，然后每8小时300毫克，持续3天。不幸的是，利巴韦林治疗组和对照组之间的死亡率相似。后来，研究人员证明，在临床上无法有效地达到抗SARS-CoV 体外所需的利巴韦林剂量。利巴韦林治疗还导致不良反应，包括贫血，低氧血症和血红蛋白水平降低，并没有改善患者预后。
由于日益增加的不良反应和缺乏疗效，加拿大卫生部停止允许使用利巴韦林病毒唑治疗SARS 。
其他研究测试了利巴韦林病毒唑和抗逆转录病毒药物洛匹那韦的疗效。洛匹那韦Lopinavir表现出抗SARS-CoV的体外活性。在一项针对152名可疑SARS患者的非随机开放研究中27，所有患者均接受了利巴韦林和皮质类固醇治疗，与先前描述的研究相似。此外，还确认了洛匹那韦（400毫克）和利托那韦（100毫克）的组合治疗了41名确诊的SARS患者。到第10天，该治疗组鼻咽拭子的平均病毒载量降至不可检测的水平。总体而言，与历史对照组相比，SARS相关症状减轻，疾病进展较轻，并且未报告不良反应。
在一项针对22名SARS患者的开放性，非随机性研究中，有9位患者接受了皮下（SC）干扰素（IFN）αalfacon-1皮下注射10天，初始剂量为9μg/天，持续2天至疾病进展的每日15μg。所有9例患者均存活，不良反应较。
由于来自随机临床试验的高质量临床数据有限，因此对MERS患者的治疗评估受到了限制。利巴韦林（有或没有干扰素，或皮质类固醇）是MERS爆发期间的主要治疗方法。在一项回顾性分析中，用口服利巴韦林和SC聚乙二醇化的IFN-α2a以180μg/周的剂量治疗20例患者，共2周（表2）。利巴韦林的初始剂量为2000 mg，然后根据肌酐清除率服用200–1200 mg。接受支持治疗和糖皮质激素治疗的24例患者被视为对照组。确诊为MERS后的14天，与对照组（29％）相比，治疗组（70％）的生存率提高了。到诊断后28天，接受治疗的受试者中有30％存活，而对照组只有17％。在另外的情况下，研究，谁在吉达承包MERS一名69岁的希腊患者接受了治疗opinavir /利托那韦（400/100 mg，每天两次），聚乙二醇化干扰素（180微克SC每周一次，持续12周）和利巴韦林（2000 mg初始剂量；每8小时1200 mg，持续8天，在诊断后第13天开始）。治疗开始两天后，无法检测到病毒血症；但是，在诊断后最多14周内，在几个患者样本（粪便，呼吸道分泌物和血清）中检测到病毒RNA。尽管生存期延长，但患者在诊断后2个月仍死于败血性休克。沙特阿拉伯正在进行的一项随机临床试验正在评估IFN-β1b与洛匹那韦/利托那韦联合治疗MERS患者的疗效。
科学家鉴定了九种化合物（对重冠状病毒感染CoV（中东呼吸热MERS-CoV）具有抗病毒活性）（苯并吡啶，赖氨酸，丙酮酸丙酮酸，莫能菌素钠，十六烷基吡啶氯化物，寡霉素，洛哌丁胺，海因和可西汀）。有趣的是，以下7种化合物抑制了所有ECV值为5 M的CoV的复制：茄碱，依美丁汀，吩唑并吡啶，霉酚酸，霉酚酸酯，丙酮酸丙酮酸铵和莫能菌素钠这七个广谱抑制剂抑制了所有CoV的复制。剂量依赖性低。赖考林是一种活的生物碱，是一种常见的民间药，辐射草（Lycoris radiata，Amaryllidaceae）的生物碱具有多种生物学作用，包括抗癌，抗疟，抗病毒，抗菌和抗炎活性（19-23）。番石榴碱显示出有效的抗CoV活性。Emetine是吐根酸的活性成分，可抑制DNA和RNA病毒的复制，此外，Emetine还具有很强的抗CoV活性和抗HCoV-OC43的活性。在前7种抑制剂中，最强的抗MERS-CoV活性的是霉酚酸（一种免疫抑制剂）。邻苯二酚酸对四种CoV表现出类似于霉酚酸的抗病毒作用，表明这两种药物可能具有相似的核心结构和抗病毒机制。此外，广泛使用的尿镇痛剂苯并吡啶也首次表现出很强的广谱抗CoV活性。payrvinium pamoate是FDA批准的驱虫药，并且是WNT信号的有效抑制剂，建议通过直接激活蛋白激酶CK1来发生。payrvinium pamoate抑制所有CoV的复制并显示出低毒性。莫能菌素钠（以前显示出抑制γ-CoV传染性支气管炎病毒（IBV）的形成）以低EC50值抑制了所有CoV，并且显示出低毒性。尽管尚不清楚这七种针对CoV的抑制剂的具体抗病毒机制，但它们显示出作为新型抗病毒药的潜力，可用于治疗由一系列CoV引起的感染。验证抗CoV活性。
番茄红素显示出作为抗冠状病毒CoV药物的前景。值得一提的是，将抗病毒肽与β干扰素（IFN- ）组合使用（40）或与针对非交叉抗性表位的不同人源化或人单克隆抗体的组合疗法（42）可以增强抗病毒治疗效果。在这里，我们确定了七种有效的广谱抗CoV药物，其中证实了lycorine在体内具有较强的抗CoV活性。我们的结果表明，FDA批准的药物可用于预防严重或致死的冠状病毒。图4盐酸美美汀可强烈抑制MERS-CoV的进入。最后，我们从化合物库中鉴定出36种显示抗HCoV-OC43活性的化合物，其中两种（氯喹和先前已报道过哌拉帕胺具有广谱抗CoV活性。先前尚未证明9种化合物（苯并吡啶，赖氨酸，棕榈酸丙酮酸铵，莫能菌素钠，氯化十六烷基吡啶鎓，低聚霉素，洛哌丁胺，氨苄青霉素和Conessine）对MERS-CoV表现出抗病毒活性，从而为这种严重的CoV提供了新的治疗可能性。此外，显示了七种化合物（茄碱，依美丁，莫能菌素钠，霉酚酸酯，霉酚酸酯，苯丙酮吡啶和棕榈酸丙酮酸酯）抗击非典的效果
在SARS和MERS之后，未来出现的CoV可能会对公共健康构成威胁。因此，鉴定SARS-CoV，MERS-CoV和未来新兴的CoV的广谱抑制剂是研究的重点。从这个角度来看，在这项研究中确定的有效的广谱抑制剂（lycorine和metetine）可能以单药或联合用药的形式有效预防冠状病毒感染。
抗腹泻药物作用于阿片受体并降低肠蠕动。药代动力学（PK）研究的结果表明，口服洛哌丁胺可从肠道充分吸收，少于1％的药物进入体循环。洛哌丁胺在批准药物的体外筛选中显示出抗MERS-CoV，抗SARS和抗HCoV229E活性，尽管其作用机理尚不清楚。
洛哌丁胺（Loperamide）是一种批准的止泻药，在世界卫生组织（WHO）基本药物标准清单中，并且在许多国家都有销售。
抗疟药，氯喹（CQ），阿莫二喹和甲氟喹对SARS-CoV和MERS-CoV具有活性
CQ是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗疟药，由于其抗炎作用，也被用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎40。CQ 在体外和体内对许多病毒具有活性，包括黄病毒（登革热病毒[DENV]），多加病毒（基孔肯雅病毒[CHIKV]），副粘病毒（Hendra，Nipah病毒），流感病毒，HIV和埃博拉病毒（EBOV） ）
对于CQ的抗病毒作用，已经确定了几种作用机制，这表明该药物在病毒进入或病毒生产的后期阶段非特异性地起作用。CQ积累在酸性细胞器内，如内体，高尔基囊泡和溶酶体，药物质子化导致囊泡内pH升高。病毒依赖于这些酸性细胞器进入，病毒复制和病毒后代成熟。同样，MERS-CoV进入细胞取决于几种蛋白酶。二肽基肽酶4（DPP4）充当功能性病毒受体，细胞蛋白酶（例如II型跨膜丝氨酸蛋白酶[TMPRSS2]和组织蛋白酶家族的成员）激活病毒刺突（S）糖蛋白。CQ可能会影响这些蛋白酶中的任何一种。CQ还影响高尔基体中的糖基化步骤，该步骤指导病毒蛋白的运输和成熟。对于SARS-CoV，CQ的抗病毒活性也归因于它对受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的糖基化抑制。
广谱抗病毒活性使CQ成为重新定型和治疗冠状病毒和其他新兴病毒感染的有吸引力的抗病毒药。
相关的抗疟药阿莫地喹在体外还具有抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性[ 38 ]。先前的研究表明，阿莫地喹抑制丝状病毒的复制，其作用机理被认为与CQ相似[ 43 ]。阿莫地喹具有良好的耐受性，在许多国家通常用于疟疾治疗。此外，在2013-2016年的流行期间，阿莫地喹联合青蒿琥酯用于EVD患者，由此导致的死亡率下降可能与使用阿莫地喹作为抗疟药有关[ 61 ]。非人类灵长类动物（NHP）研究正在进行中，以研究阿莫地喹治疗对EVD的影响[ 62 ]。
甲奎宁的合成类似物甲氟喹是另一种抗疟疾药物，对MERS-CoV和SARS-CoV具有活性。它属于WHO基本药物标准清单。
亲环素抑制剂
亲环蛋白是普遍存在的宿主蛋白，据信在运输，蛋白折叠和T细胞活化中具有多种作用。环孢菌素A（CysA）与亲环蛋白A形成复合物，从而阻断T细胞活化。CysA被许可用于器官移植，以抑制免疫反应。CYSA也已显示出抑制冠状病毒包括SARS冠状病毒和MERS-CoV的有效细胞培养; 但是，该机制尚未确定。
干扰素（IFN）是由FDA批准用于其它适应症，如肝炎C等的抗病毒药。IFN-α在小鼠和NHP中发现可以减小SARS-CoV的传播，在SARS患者身上IFN-α一般被用于联合治疗。根据体外研究，另一种I型干扰素IFN-β1a可能比单独使用或与IFN-γ组合使用的IFN-α更有效。IFN-β和-γ的组合在体外对SARS-CoV具有协同作用。
关于MERS，体外和体内临床前研究表明，单独或与利巴韦林联合使用的IFN-α2b如果在病情早期给予，可能具有治疗效果。然而，在临床试验中，IFN-α2b（与其他疗法联合使用）并未给患者带来明显的益处（见2.1.2节）。与IFN-α2a，IFN-α2b和IFN-γ相比，IFN-β1a在体外对MERS-CoV感染的活性更高。IFN-β1b目前正在一项随机临床试验（与洛匹那韦/利托那韦联合使用）中用于MERS-CoV的评估。与其他抗病毒药物联合使用IFN-β亚型（1a和1b）可能是值得的，因为潜在的协同组合可降低有效药物剂量和与IFN相关的不良反应。
激酶抑制剂
通过激酶介导的细胞信号转导途径，许多细胞过程不受转录或翻译变化的调节。为了证明激酶的生物学重要性，已经鉴定出500多种激酶以及900多个编码具有激酶活性的蛋白质的基因。截至2015年4月，已有28种激酶抑制剂获得美国FDA的批准，其中一半以上从2012-2015年获得批准。此外，激酶是在癌症治疗中最常见的目标基因类，仅次于G蛋白偶联受体作为治疗靶标。
以宿主为靶标的免疫调节剂在病毒感染中的治疗潜力受到了相当大的关注。最近，Dyall等。通过细胞筛选试验确定了两种抑制MERS-CoV和SARS-CoV感染的Abelson（Abl）激酶抑制剂（伊马替尼和dasatinib）。两种化合物均以微摩尔EC 值和低细胞毒性显著抑制MERS-CoV和SARS-CoV 。已发现Abl2对MERS-CoV和SARS-CoV病毒的进入至关重要，并且可能是伊马替尼抑制阻断两种病毒进入的靶标。最近对体外MERS-CoV感染进行的系统动力学分析研究表明，在感染过程中ERK / MAPK和PI3K / Akt / mTOR信号传导途径受到了特殊调节。随后针对这些途径的许可激酶抑制剂的分析表明，添加感染前或感染后，靶向ERK / MAPK信号途径的激酶抑制剂如曲美替尼（selumetinib和trametinib）可抑制MERS-CoV感染≥95％。此外，曲美替尼显示出比selumetinib明显更强的针对MERS-CoV的抑制活性，这表明ERK / MAPK信号通路的特定中间体可能代表了病毒生命周期中早期（病毒进入）和晚期（病毒复制）事件的关键病灶。相比之下，索拉非尼是Raf-1和B-Raf的抑制剂，是ERK / MAPK信号通路的组成部分，还具有血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），在加入细胞之前，其抑制MERS-CoV感染的可能性> 90％感染；但是，当感染后添加时，抑制活性降低至<30％，这表明Raf激酶主要参与早期病毒生命周期事件。另外，在感染后加入时，Raf 激酶抑制剂dabrafenib的抑制活性也被大大消除。Miltefosine是一种烷基磷脂，被认为是蛋白激酶B（Akt）的抑制剂，已获得FDA批准用于与传染病相关的治疗（皮肤或粘膜利什曼病）。2013年，美国疾病控制与预防中心提供了miltefosine用于治疗自由生活的变形虫感染。用米洛磷碱对细胞进行预处理可将MERS-CoV感染减少28％，但在感染后添加时则无效果。相反，在感染前或感染后添加西罗莫司或依维莫司对mTOR的抑制作用可使MERS-CoV感染减少约60％，这表明mTOR在MERS-CoV感染中起关键作用。Wang等人最近的临床研究。在患有重症H1N1肺炎和急性呼吸衰竭的患者的随机对照试验中，除标准抗病毒治疗外，还评估了西罗莫司和皮质类固醇激素。重要的是，添加西罗莫司与改善患者预后有关，包括减少缺氧和多器官功能障碍，减少机械通气的平均时间以及增加病毒清除率。因此，将重用激酶抑制剂的研究扩展到独立的治疗研究之外，并考虑其作为辅助疗法的潜力，可能是明智的。
神经递质抑制剂
许多神经递质受体抑制剂表现出抗MERS-CoV和SARS-CoV感染的活性。这些药物最初被开发为抗精神病药，抗组胺药和镇静剂。五种神经递质受体拮抗剂属于吩噻嗪的化学类别：氯丙嗪，三氟丙嗪，噻吩基哌嗪，异丙嗪和氟奋乃静。吩噻嗪是1950年代开发的突破性药物，用于治疗精神健康患者，并减少了怪异的行为，幻觉和不合理的想法。尽管吩噻嗪主要阻断多巴胺受体，但它们也具有抗胆碱能，抗组胺和止吐作用。
吩噻嗪，氯丙嗪和三氟丙嗪被批准为抗精神病药。氯丙嗪已被标签外用于短期治疗恶心和偏头痛。三氟丙嗪用于治疗严重的呕吐，但与氯丙嗪相比，它的副作用更严重，包括静坐不稳和迟发性运动障碍。氯丙嗪的抗病毒作用已被广泛研究，该药物干扰网格蛋白介导的内吞作用，许多病毒利用此过程进入宿主细胞。氯丙嗪的广谱活性可在新型病毒爆发期间早期加以利用。氯丙嗪可能作为药物有效抑制MERS冠状病毒，SARS冠状病毒。
核酸合成抑制剂
几个RNA / DNA合成抑制剂具有抗病毒包括SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂（如利巴韦林，麦考酚酸和咪唑啉碱）抑制核酸从头合成的重要步骤，尽管这些药物对病毒的效力各不相同。利巴韦林已在临床上与IFN联合用于治疗病毒感染，例如丙型肝炎。利巴韦林的治疗方案已被很好地表征，并已用于SARS和MERS患者，结果不一。利巴韦林弱抑制MERS-CoV的体外，并相互冲突的数据已被报道用于针对SARS-CoV的离子。许多关于利巴韦林的研究是在Vero细胞中进行的，据报道，该细胞在核糖核苷摄取方面存在缺陷，这可以解释缺乏维甲酸的原因。
霉酚酸（MPA），用于防止器官排斥的免疫抑制剂，具有广谱抗病毒活性，和抗真菌，抗细菌，抗肿瘤，抗牛皮癣和性能。虽然MPA具有针对SARS-CoV的抑制能力比较弱，它有希望针对MERS-CoV。Mizoribine是一种批准用于器官移植的免疫抑制剂，具有有限的不良副作用，已显示出抗HCV和牛病毒性腹泻病毒（BVDV）的体外活性，被认为是病毒唑/ IFN联合治疗HCV感染的替代方法。在SARS冠状病毒感染的小鼠体内进行的病毒唑和其他IMPDH抑制剂的体内分析表明，这些药物的益处有限。
化疗吉西他滨已显示出针对MERS-CoV和SARS-CoV的体外活性。该药物的抗癌机制归因于其抑制从头进行嘧啶生物合成所必需的核糖核苷酸还原酶的能力。吉西他滨已通过靶向核糖核苷酸还原酶显示出抑制流感病毒RNA转录和复制，并表现出抗逆转录病毒活性。
蛋白质合成抑制剂
三个蛋白质合成抑制剂具有活性的抗冠状被确定，依米丁，茴香霉素和omacetaxine mepesuccinate。依米丁，天然植物生物碱，和茴香霉素，抗生素，既抑制蛋白质伸长率和被鉴定为有抗原生动物的效果。吐根碱被批准用于治疗阿米巴病。去氢合成依米丁衍生物，具有较低的副作用，可作为研究新药。Anisomycin最初是作为肽基转移酶抑制剂发现的，但它也可以激活MAP激酶信号通路。依替丁和茴香霉素除具有抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性外，还可以抑制动物小核糖核酸病毒脑心肌炎病毒。 通过靶向蛋白质合成抑制冠状病毒的药物在与靶向其他抗病毒途径的药物联合治疗中可能具有发展潜力。
选择性雌激素受体调节剂
最近的研究表明，雌激素受体（ER）拮抗剂有可能重新用作抗冠状病毒化合物。例如，柠檬酸托瑞米芬和他莫昔芬柠檬酸具有抗SARS-CoV和MERS-CoV活性，并被批准用作抗癌治疗剂
在临床应用方面，托瑞米芬和他莫昔芬具有良好的生物利用度，安全性和耐受性，并在临床上已有悠久的使用历史。然而，对于托瑞米芬，已经注意到QT间期的延长，并且不宜用于先天性或获得性长QT综合征，未纠正的低钾血症或未纠正的低镁血症的患者。他莫昔芬可以增加
患有导管原位癌或乳腺癌高危女性的子宫恶性肿瘤，中风和肺栓塞。尽管有这些副作用，该药物对于急性冠状病毒感染的短期治疗仍可能具有重要价值。先进的患者研究和对运动动力学曲线的仔细评估可能有助于限制不良反应风险的给药策略。
甾醇代谢抑制剂
两种固醇合成抑制剂terconazole和triparanol已显示出针对MERS-CoV和SARS-CoV的活性。对病毒样颗粒（VLP）的研究表明，特康唑可抑制冠状病毒细胞进入，包括MERS-CoV和SARS-CoV。甾醇合成途径已被证明需要为感染由几个病毒，包括丙型肝炎病毒。批准用于阴道酵母菌感染的tercanozole可以口服，局部或栓剂给药。Triparanol被批准用于降低血浆胆固醇，但由于许多副作用而被撤回。两者都是阳离子两亲药物（CAD），它们可诱导胆固醇在晚期内体中蓄积，并已显示出可抑制EBOV进入。
硝唑尼特
硝唑尼特是一种有效的1型IFN诱导剂，最初被开发为抗原生动物剂。 它被重新用作广谱抗病毒药，并且正在开发用于治疗丙型肝炎，流感和其他病毒性呼吸道感染的药物。除了其抗病毒活性外，硝唑尼特还抑制外周血单核细胞中促炎性细胞因子的产生。
体外活性
Nitazoxanide具有有效的抗流感病毒抗病毒活性，并且是最近在NIH Clinical Collection库中显示出强大的抗冠状病毒活性的三大抑制剂之一。已显示可抑制在LLC-MK2细胞中培养的MERS CoV，IC 50 为0.92 µg / mL，与流感和其他病毒的水平相似。每天两次施用硝唑尼特缓释片剂，可在人体中获得该剂量：据报道，血浆峰浓度和谷浓度分别为4.6和0.8 µg / mL。
临床资料
没有有关硝唑尼特在SARS或MERS中疗效的临床数据。有两个2期RCT分别显示了对儿童呼吸道感染和成人单纯性流感的益处。
抗生素类
广谱抗生素通常用于MERS的管理中，以治疗严重的社区获得性肺炎以及呼吸机相关细菌性肺炎。最近发现，替考拉宁是一种抑制细菌细胞壁合成的糖肽抗生素，具有抗MERS-CoV和埃博拉病毒的作用。
体外
发现替考拉宁可有效阻止MERS-CoV和SARS-CoV假型病毒进入宿主细胞质。此外，替考拉宁对具有复制能力的病毒样颗粒具有抑制作用，IC 50 为330 nM。124
体内
Teicoplanin在临床上可有效治疗革兰氏阳性细菌感染，包括粪肠球菌，金黄色葡萄球菌和绿色链球菌。需要进一步针对MERS-CoV的药效学研究以识别其抗病毒功效。
可能有效药物名单，见Dyall, Julie, et al.
盐酸洛哌丁胺
MERS-CoV：4.8μM[ 36 ] SARS-CoV： 5.9μMHCoV-229E-GFP：4μM[ 36 ]
批准用于腹泻治疗
耐受性良好，常用
世卫组织基本药物清单
抗疟药
盐酸阿莫二喹
MERS-CoV：6.2μM[ 38 ] SARS-CoV：1.3μM[ 38 ]
EBOV [ 43 ]；MARV [ 43 ]；丹佛[ 250 ]
批准用于治疗疟疾
耐受性良好，常用
二磷酸氯喹
MERS冠状病毒：3-6.3μM[ 36，38 ]; SARS-CoV的：4.1-8.8μM[ 36，38，39 ]
体外： CHIKV [ 251，252 ]。DENV [ 42，47 ]; 戊型肝炎病毒（NiV）[ 46 ]；HIV-1 [ 41 ]；流感病毒[ 44 ]; EBOV，MARV [ 43 ]；SFV，SINV [ 45 ] 在体内：上功效针对EBOV感染小鼠混合数据[ 43，60 ]; 在仓鼠，豚鼠中没有抗EBOV感染的功效[ 60 ]；FLUAV感染：小鼠中70％存活[ 253 ]
已批准用于治疗疟疾。 用于治疗CHIKV，DENV，FLUAV，和FLUBV感染的临床试验显示出对疾病没有影响[ 58，59，254 ]
耐受性良好，常用
世卫组织基本药物清单；WHO潜在的EVD治疗清单；剂量，需要优化配方以治疗病毒感染[ 54 ]
硫酸羟氯喹
MERS-CoV：8.3μM[ 38 ] SARS-CoV：8.0μM[ 38 ]
体外：DENV [ 42 ]；HIV-1 [ 255 ]; 合资企业[ 63 ]
已批准用于治疗疟疾。
耐受性良好，常用
世卫组织基本药物清单
甲氟喹
MERS-CoV：7.4μM[ 38 ]； SARS冠状病毒：15.6μM[ 38 ]
已批准用于治疗疟疾。 用于治疗感染JCV的临床试验：混合的结果[ 64，65 ]
黑匣子警告：潜在的神经精神副作用
世卫组织基本药物清单
亲环素抑制剂
环孢菌素A
丙型肝炎病毒[ 256 ]; WNV [ 257 ]; JEV [ 258 ] VSV [ 259 ]；HIV-1 [ 260 ]
批准用于器官移植期间的免疫抑制
免疫抑制是传染病所不希望的
世卫组织基本药物清单；可以使用非免疫抑制类似物[ 70 – 72 ]
干扰素
干扰素-α2a
MERS-CoV：160.8 U / ml [ 80 ]
批准用于治疗乙型和丙型肝炎
耐受良好
干扰素-α2b
MERS-CoV：21.4 U / ml [ 80 ] SARS-CoV：6500–4950 U / ml [ 75 ]
批准用于黑色素瘤的治疗
干扰素-β1a，1b
MERS-CoV：1.4 U / ml [ 80 ] SARS-CoV：95–105 U / ml [ 75 ]
批准用于治疗多发性硬化症
干扰素
MERS-CoV：56.5 U / ml [ 80 ] SARS-CoV：1700–2500 U / ml [ 115 ]
批准用于治疗慢性肉芽肿病
激酶抑制剂
达拉非尼
MERS-CoV：10μM时抑制45％[ 89 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
达沙替尼
MERS-CoV：5.5μM[ 38 ]； SARS冠状病毒：2.1μM[ 38 ]
体外： BKPyV [ 261 ]；EBOV [ 100 ]; HIV-1 [ 262 ]；DENV [ 263 ] 体内： VACV感染：小鼠无活性[ 264 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
ABL1抑制剂，CAD 在体内的免疫抑制作用可能无法用作抗感染药
依维莫司
MERS-CoV：10μM时抑制56％[ 89 ]
DENV，CPXV，RSV，FLUAV [ 265 ]
经批准的用于癌症治疗和预防器官排斥的免疫抑制剂；降低心脏和肾脏移植患者中HHV-5的发生率[ 266 ]
耐受良好
mTOR抑制剂[ 267 ]
甲磺酸伊马替尼
MERS-CoV：17.7μM[ 38 ] SARS-CoV：9.8μM[ 38 ]
体外： BKPyV [ 261 ]；超高压[ 268 ]; HCV [ 149 ]；MPXV，VACV，天花病毒[ 264 ] 体内： VACV感染：小鼠100％存活[ 264 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
ABL1抑制剂
米替福辛
MERS-CoV：10μM时为28％[ 89 ]
HSV-2 [ 269 ]
已批准用于治疗利什曼病的抗菌剂；治疗变形虫感染的研究药物
耐受良好
Akt抑制剂 WHO基本药物清单
尼洛替尼
MERS-CoV：5.5μM[ 38 ] SARS-CoV：2.1μM[ 38 ]
硫酸Selumetinib
MERS-CoV：10μM时抑制率≥95％[ 89 ]
在II / III期癌症治疗试验中
耐受良好
MEK抑制剂
西罗莫司
MERS-CoV：10μM时抑制61％[ 89 ]
批准的移植免疫抑制剂；减少了HIV或HCV阳性移植患者的病毒复制[ 272 – 274 ]
耐受良好
mTOR抑制剂
索拉非尼
MERS-CoV：10μM时抑制93％[ 89 ]
BKPyV [ 261 ]; 高压[ 275 ]; EV71 [ 276 ]; RVFV [ 277 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
曲美替尼
MERS-CoV：0.1μM时抑制率≥95％[ 89 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
沃特曼宁
MERS-CoV：10μM时抑制40％[ 89 ]
正在开发 治疗癌症
毒性问题。衍生物处于I期临床试验中。
神经递质抑制剂
阿司咪唑
MERS-CoV：4.9μM[ 38 ] SARS-CoV：5.6μM[ 38 ]
先前批准的抗组胺药
因罕见的心律不齐而于1999年退出
甲磺酸苄索平
MERS-CoV：16.6μM[ 38 ] SARS-CoV：21.6μM[ 38 ]
HCV [ 102 ]，EBOV，MARV [ 100，101，104 ]
批准的抗胆碱药治疗帕金森氏病
耐受良好
氯苯那敏
MERS-CoV：12.7μM[ 38 ] SARS-CoV：20.0μM[ 38 ]
批准的抗组胺药和抗胆碱药可治疗帕金森氏病
耐受良好
盐酸氯丙嗪
MERS冠状病毒：4.9-9.5μM[ 36，38 ] SARS-CoV的：8.8-13.0μM[ 36，38 ]
EBOV [ 96 ]; JUNV [ 94 ]; SV40 [ 279 ]
批准用于精神分裂症的治疗
耐受良好
电脑辅助设计
盐酸氯米帕明
MERS-CoV：9.3μM[ 38 ]；SARS冠状病毒：13.2μM[ 38 ]
EBOV [ 100 ]
批准用于治疗抑郁症
耐受良好
世卫组织基本药物清单
盐酸氟苯那嗪
MERS-CoV：5.9μM[ 38 ]；SARS冠状病毒：21.4μM[ 38 ]
批准用于治疗慢性精神病
耐受良好
世卫组织基本药物清单；电脑辅助设计
氟吡咯烷
MERS-CoV：7.5μM[ 38 ] SARS-CoV：5.9μM[ 38 ]
批准用于精神分裂症的治疗
耐受良好
盐酸异丙嗪
MERS-CoV：11.8μM[ 38 ] SARS-CoV：7.5μM[ 38 ]
抗精神病药已获批准用于镇静
耐受良好
硫噻吩
MERS-CoV：9.3μM[ 38 ] SARS-CoV：5.3μM[ 38 ]
抗精神病药被批准用于治疗精神分裂症
耐受良好
马来酸三乙基哌嗪
MERS-CoV：7.8μM[ 38 ]
批准的止吐药
耐受良好
盐酸三氟丙嗪
MERS-CoV：5.8μM[ 38 ]；SARS冠状病毒：6.4μM[ 38 ]
批准的抗精神病药
严重的副作用包括静坐症。
核酸合成抑制剂
盐酸吉西他滨
MERS-CoV：1.2μM[ 38 ]
体外：FLUAV [ 125 ] 体内：小鼠MuLV [ 124 ]
批准用于治疗癌症
耐受良好
世卫组织基本药物清单
咪唑立滨
SARS-CoV：3.5–16μg/ mL [ 114 ]或> 40μM[ 111 ]
经批准的用于器官移植和风湿性疾病的免疫抑制剂。
耐受良好
麦考酚酸
MERS-CoV：0.17μg/ mL [ 112 ]或2.87μM[ 80 ] SARS-CoV：> 30μM[ 111 ]
DENV [ 118 ]; CHIKV [ 252 ]; FLUAV [ 112 ]；SFV，SINV [ 45 ]
批准的器官移植免疫抑制剂
FDA警告：潜在的疱疹感染被激活的风险。
蛋白酶抑制剂
罗匹那韦
体外： MERS冠状病毒：8μM[ 36 ] SARS冠状病毒：24.4μM[ 36 ] 体内： MERS感染的NHP中存活率达67％[ 121 ]
已批准用于治疗HIV感染。 宫颈癌局部治疗的 临床试验SARS患者的临床试验[ 27 ]
耐受良好
罗匹那韦/利托那韦：世卫组织基本药物清单
E-64-D
MERS-CoV：1.27μM[ 38 ]；SARS冠状病毒：0.76μM[ 38 ]
半胱氨酸蛋白酶抑制剂III期用于治疗肌营养不良
耐受良好
K1177
MERS冠状病毒，SARS冠状病毒，HCoV-229E（VLP）[ 133 ]
EBOV，MARV，NiV（VLP）[ 133 ]
半胱氨酸蛋白酶抑制剂在治疗南美锥虫病的临床开发中
耐受良好
甲磺酸卡莫司他
体外： MERS-CoV [ 132 ]，SARS-CoV [ 132 ] 体内： SARS：小鼠中的活性[ 133 ]
体外： FLUAV，FLUBV [ 130 ]；没有抑制EBOV [ 133 ] ; ; ;
细胞丝氨酸蛋白酶抑制剂 在慢性胰腺炎的临床开发中
耐受良好
SARS-CoV传播是由丝氨酸蛋白酶而不是半胱氨酸蛋白酶驱动的[ 133 ]
蛋白质合成抑制剂
茴香霉素
MERS冠状病毒：0.003μM[ 38 ] SARS冠状病毒：0.19μM[ 38 ]
抗生素在治疗阿米巴病中的临床应用
盐酸艾美丁
MERS-CoV：0.014μM[ 38 ] SARS-CoV：0.05μM[ 38 ]
在某些国家/地区已批准使用抗生素治疗阿米巴病。
副作用包括恶心。副作用少的衍生物
盐酸奥西他汀
MERS-CoV：9.07μM[ 38 ]； MHV：0.012μM[ 139 ]
乙肝病毒[ 148 ]
批准用于慢性粒细胞白血病
耐受良好
选择性雌激素反应调节剂
柠檬酸他莫昔芬
MERS-CoV：10.1μM[ 38 ] SARS-CoV：92.9μM[ 38 ]
批准用于治疗乳腺癌
黑匣子警告：子宫癌，血块，中风
世卫组织基本药物清单；电脑辅助设计
柠檬酸托瑞米芬
MERS-CoV：12.9μM； SARS-CoV：12μM[ 38 ]
体外： HCV [ 149 ]；EBOV [ 100，151 ]。SUDV; RAVV；MARV [ 151 ] 体内：EBOV：小鼠中50％的存活率[ 151 ]
已批准用于治疗乳腺癌。
黑匣子警告：低钾血症患者的心脏效应（QT延长）
WHO潜在的EVD治疗清单；电脑辅助设计
甾醇代谢抑制剂
特康唑
MERS-CoV：12.2μM[ 38 ]； SARS冠状病毒：15.3μM[ 38 ]
EBOV-VLP [ 152 ]; EBOV [ 100 ]
批准的局部抗真菌药可治疗阴道酵母菌感染
口服需要IND
电脑辅助设计
三糖醇
MERS冠状病毒5.3μM[ 38 ]
EBOV-VLP [ 152 ]
专为降低血清胆固醇而开发；撤销
急性白内障形成
用于治疗MERS的药物方案
治疗方案
治疗结果
利巴韦林（口服/静脉 注射）IFN-α2b 皮质类固醇
· 后期治疗管理。疾病进展延迟-所有患者死亡[ 249 ]
利巴韦林（口服/静脉 注射）聚乙二醇化IFN-α2a（IV） ±皮质类固醇
· 诊断后0-8 d开始治疗
· 不良反应：血红蛋白和绝对中性粒细胞计数显着降低（治疗组基线计数降低）[ 30 ]
利巴韦林（口服/ IV） 洛匹那韦/利妥那韦 IFN-α2b
· 治疗2天后血清中未检测到病毒RNA；
· 不良影响：病毒唑黄疸，高胆红素血症导致停用利巴韦林
· 诊断后19 d，感染性休克死亡2个月[ 31 ]
治疗SARS的药物疗法
治疗方案
治疗结果
利巴韦林（口服/静脉注射） 抗生素 ±皮质类固醇 ±免疫球蛋白
· 没有增加积极成果与利巴韦林与对照组相比[ 25，26 ]
· 增加贫血，低镁血症，缺氧，或心动过缓的风险和利巴韦林相比，利巴韦林初治患者[ 25，246 ]
利巴韦林（口服/ IV） 洛匹那韦/利托那韦 ±皮质类固醇
· 死亡或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）从28.8％显着降低至2.4％[ 27 ]
IFN-alfacon-1 ±皮质类固醇 ±抗生素
· 氧饱和度增加
· 增加清除肺部异常
氟喹诺酮（IV） 阿奇霉素（IV） IFN-α（IM） ±皮质类固醇 ±免疫球蛋白 ±胸腺肽/蛋白质
· 阳性结果无增加[ 248 ]
喹诺酮（IV） 阿奇霉素（IV） ±IFN-α ±皮质类固醇
· 阳性结果无增加[ 248 ]
左氧氟沙星 阿奇霉素 ±IFN-α ±皮质类固醇
· 增加生存
· 增加清除肺部异常[ 248 ]
缩写：IFN 干扰素，IM 肌内注射，IV 静脉注射，SARS 严重急性呼吸道综合症
参考文献
Dyall, Julie, et al. "Middle East respiratory syndrome and severe acute respiratory syndrome: current therapeutic options and potential targets for novel therapies."Drugs77.18 (2017): 1935-1966.
de Wilde, Adriaan H., et al. "Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture."Antimicrobial agents and chemotherapy58.8 (2014): 4875-4884.
Rewar, Suresh. "HOW TREATMENT AND PREVENTION OF MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS (MERS-CoV)." (2015).
Momattin, Hisham, Anfal Y. Al-Ali, and Jaffar A. Al-Tawfiq. "A Systematic Review of therapeutic agents for the treatment of the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV)."Travel medicine and infectious disease30 (2019): 9-18.
Rewar, Suresh, Dashrath Mirdha, and Prahlad Rewar. "Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus: An Emerging Infection."PharmaTutor3.8 (2015): 38-41.
Mo, Yin, and Dale Fisher. "A review of treatment modalities for Middle East respiratory syndrome."Journal of Antimicrobial Chemotherapy71.12 (2016): 3340-3350.
Mustafa, Sabeena, Hanan Balkhy, and Musa N. Gabere. "Current treatment options and the role of peptides as potential therapeutic components for Middle East Respiratory Syndrome (MERS): a review."Journal of infection and public health11.1 (2018): 9-17.
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