关于HPV16 E6蛋白与宫颈癌发生发展相关性的前沿研究

宫颈癌是全世界范围内妇女常见恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌，居世界第二位。流行病学和生物学资料已经证实，HPV感染是宫颈癌发病的主因，它使宫颈癌的相对危险性增加250倍。99.7%宫颈癌的发生与HPV感染有关，且约90%由高危型HPV感染引起，其中常见的亚型为HPV16，占57.4%。

HPV是一组在鳞状上皮细胞的细胞核内复制的无囊膜小DNA病毒，HPV16基因组长约7900bp，分为早期区（包括E1、E2、E4、E5、E6、E7基因），晚期区（包括L1、L2基因），长期控制区（LCR）和一个位于E5和L2基因之间的小非编码区（NCR）。HPV16引起宫颈癌的机制之一是HPV16型E6、E7基因表达的E6和E7蛋白通过与宿主p53蛋白和pRb结合，使p53和pRb蛋白失活，引起细胞周期失控而发生永生化，从而导致宫颈上皮细胞的恶性增生。

HPV16 E6蛋白是一种多功能蛋白，它可以通过激活端粒酶而使正常细胞逃避衰亡过程中的增值限制而永生化。高危型HPV能在体内诱导原始细胞永生化，而端粒酶的激活是细胞永生化的一个关键步骤。端粒酶由三个亚单位组成，即端粒酶RNA（hTR）、端粒酶结合蛋白（TP1）和人端粒酶逆转录酶（hTERT）。其中，hTERT为端粒酶活性的限速酶，端粒酶的hTERT高表达在细胞永生化、恶性肿瘤发生和发展中起重要作用。端粒酶被激活后，通过以其自身RNA为模板，逆转录合成端粒DNA并添加于染色体末端，防止端粒的丢失，维持端粒长度及细胞染色体的稳定性，使其发展成永生化或癌细胞。HPV16 E6蛋白通过激活c-Myc和抑制hTERT转录抑制因子（USF）来激活hTERT，使其大量表达，导致端粒酶活性增高，使宿主细胞逃避衰老过程中的增殖限制，从而使细胞发生永生化。

研究结果表明，同型HPV的变异在生物学功能上是不同的，并具有不同的病理风险。Niebler等研究发现，CIN III和浸润性宫颈癌HPV16 E6基因结构变异分别达56%和94%。HPV16 E6基因单个密码子突变是潜在的肿瘤抑制因素之一，将引起p53依赖的HPV阳性宫颈癌HeLa细胞的衰老。HPV16 E6基因的自然变异会导致p53蛋白退化，D25E和L83V两个变种都会通过E6蛋白诱导的泛素——蛋白酶体途径下调p53蛋白。因此，HPV16 E6基因变异可能是引发浸润性宫颈癌的一个高危因素。

诸多报道结果显示，各种HPV16 E6基因突变型别与宫颈癌的关系不尽相同。E6突变株E350G（L83V）与HPV的持续感染和宫颈病变由低级向高级转化有关；HPV16 E6 L83V与宫颈上皮内瘤样变1级向3级的转化有关；L83V突变型与浸润性宫颈癌有关；T350G位点的变异导致E6蛋白L83V氨基酸的替换，E6蛋白L83V变异可能与CIN持久不愈有关，而且这种变异似乎是宫颈病变由CIN I向CIN II及浸润性癌进展的标志。HPV16 E6 D25E突变与高级别宫颈病变密切相关，其可能是低级别宫颈病变向高级别宫颈病变、宫颈癌进展的重要危险因素。

Sun等用贝叶斯分析了几种重要的能推动HPV16感染人群中的适应性选择作用的氨基酸位点，包括E6蛋白的R10G(G131)、L183V(T350G)、D25E(T178A/G)和E113D(A442C)突变，这种由蛋白—蛋白多肽性交互推送的选择压力能提高与HPV相关疾病的生命周期及致病力，且可能与免疫选择相关，如果感染的HPV16型E6基因发生L83V突变，其患癌症的风险是正常人的4到5倍。

瑞琳他抗，治疗已感染HPV型号包括：1、2、3、4、6、11、16、18、30、31、33、35、39、45、52和58型病毒以及部分其他常见的广谱型号，可治疗，可转阴（以及防止尖锐湿疣术后复发）。利用HPV病毒早期基因E6、E7蛋白表达于真核细胞或原核细胞中，自行装配成病毒样颗粒并加以纯化，得到纯化的病毒样颗粒HPV-E6/E7抗原，在病灶处释放大量有效高活性E6/E7复合多克隆抗体，直接中和清除HPV病毒以及加快术后组织修复，同时消除多种妇科炎症致病菌，综合治疗，迅速强效。

由于50%以上宫颈癌的发生、发展与HPV16感染相关，HPV16 E6蛋白又与宫颈癌的致病机制关系密切，HPV16 E6蛋白作为病毒生命周期的主要蛋白之一，在宿主细胞周期调控、病毒复制、细胞凋亡、细胞增殖、细胞恶性表达转化、诱导及维持中发挥重要作用。因此了解HPV16 E6蛋白的生物学功能，研究其对宫颈癌的作用及其机制具有十分重要的意义，而及早的筛查和诊治是预防宫颈疾病及宫颈癌的重要手段。