2022年第54期(Trends in Neurosciences)：光泵磁力仪脑磁图 (OPM-MEG) -下一代功能成像利器

Title：Magnetoencephalography with optically pumped magnetometers (OPM-MEG): the next generation of functional neuroimaging

Year： 2022

Authors：Matthew J. Brookes

Journal Name：Trends in Neurosciences

DOI：https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.05.008

脑磁图脑部成像

脑磁图是一种非侵入性方法，可以对大脑功能进行实时成像。这项技术是基于对头部外部磁场的测量，这些磁场是由流经神经元组件的同步树突电流产生的。这些领域的数学建模能够生成3D图像，显示当大脑对各种实验场景或认知需求做出反应时，电活动是如何每时每刻发生变化的。脑磁图的时间分辨率在毫秒范围内，空间分辨率在2-5mm。由于这些特点，脑磁图比其他功能成像方式有许多优势，包括功能磁共振成像(FMRI)和脑电(EEG)，前者仅限于血液动力学指标，时间分辨率有限，后者的空间分辨率受头骨引起的电势扭曲的限制。因此，脑磁图已经成为神经科学无创成像工具箱的重要组成部分。然而，当前一代的脑磁图扫描仪有很大的局限性。限制MEG应用的根本问题是，为了获得足够的灵敏度来测量大脑产生的小磁场(~100 FT)，当前的MEG系统(安装在磁屏蔽环境中以抑制背景场)使用耦合到超导量子干涉器件(SQUID)的拾取线圈。这些传感器通常需要冷却到~4K(-269°C)。这反过来意味着传感器被浸泡在液氦中，传感器和参与者的头皮之间保持真空，以进行隔热。因此，传感器必须在头皮周围形成固定的阵列。这些设计考虑构成了MEG的许多限制。首先，固定阵列意味着在整个数据采集过程中，参与者必须保持相对于传感器的相对位置不变。因此，应对脑磁图环境对一些参与者来说是一个挑战。其次，MEG信号强度随距离源的平方而减小(平方反比定律);头皮和传感器之间的隔热要求限制了距离(传感器离头皮最近的距离约为2厘米)，这限制了信号强度。对硬度的要求也意味着使用一种适合所有MEG头盔的尺寸，可以适应95%的成年人。在实践中，这意味着头盔是为头部相对较大的人设计的;大多数人都不可能完美地戴上头盔，头皮和头盔之间的间隙在整个头部会有所不同。这导致了不均匀的覆盖。对于那些较小的头这种影响是放大的，它很难同时获得均匀的覆盖和高灵敏度的婴儿。最后，该系统的复杂性使得扫描仪的购买和维护成本高昂，而低温试验的需要意味着需要持续供应液氦。近年来，MEG领域出现了一种新的磁场传感技术。OPMs是一种磁场传感器，在不依赖低温冷却的情况下，其灵敏度可与squid媲美。这导致了新的MEG系统的发展，尽管仍处于初级技术阶段，但OPM-MEG扫描仪已经开始超越当前的技术水平，提供更高质量的数据、改进的覆盖均匀性、运动鲁棒性和更低的系统复杂性。在这篇综述中，我们概述了OPM- MEG的现状，描述了它的技术、优点和局限性。

OPMS的技术优势

OPM利用原子的量子特性来感应局部磁场。OPM已经发展了几十年，近年来在灵敏度和微型化方面有了显著的改善。MEG流行的设备是小的、独立的单元，大约有(2×4)乐高积木的大小和形状(图1A)。每个单元包括一个装有原子蒸气(碱原子，通常为87Rb)的玻璃池，一个激光器和相关的光学元件，用于将偏振激光投射到该池中，一组用于在池内进行场控制的电磁线圈，以及一个光电二极管，用于检测通过蒸汽的光(图1B)。

图1.光泵磁力仪(OPM)。(A)两个OPM传感器，由QuSpin Inc.(www.quspin.com)制造。传感器的大小和形状约为一块(2×4)乐高积木。(B)OPM内部的示意图，显示各组成部分。激光穿过玻璃小室，与87Rb蒸气中的原子相互作用。放置在电池周围的线圈可以控制电池内的磁场，沿着所有三个笛卡尔轴。在激光沿y方向定向的情况下，可以测量x和z方向(分别为Bx和Bz)的场。

当原子被激光“泵送”到特定的量子状态时，原子蒸气就会被磁化，并与通过传感器的任何外部磁场(例如神经磁场)相互作用。这种相互作用调制了通过蒸气的光量，场强可以通过光电二极管的测量来推断。磁场可以在两个垂直方向上测量，噪声下限约为7-10ft/srt(赫兹)。这种类型的OPM通常工作在自旋交换无弛豫(SERF)区域，这需要将87Rb蒸气加热到~150°C。然而，隔热材料(例如气凝胶)允许电池放置在距离头皮仅几毫米的地方，而在低温MEG中则放置在大约2厘米或更远的地方。传感器-头皮间隔的减少有两个影响(图2)。首先，当传感器放置在头皮表面时，测量到的磁场矢量的大小比传感器放置在低温脑磁图所需的距离时要大。这种效应在许多大脑皮层区域提供四到五倍的信号增强。由于平方反比定律中的非线性，这一优势随着深度的增加而下降(例如，对于更深的皮质区域，下降到~2倍，在皮质下结构中可能更低)。然而，整个大脑的信号强度都有增强的潜力。如果OPM和SQUID的噪声下限相等，这将导致基于OPM的系统的信噪比(SNR)类似的增加。在实践中，OPMS的噪声下限目前仍然高于SQUID，尽管皮层来源的信噪比已在实验中实现；例如，在一名健康成年人中，使用OPMS产生的正中神经刺激产生的感觉皮质诱发反应的SNR与SQUID测量相比提高了~2倍。在更深层次的来源中，接近的优势(目前)被OPM的较高噪声所抵消。也就是说，OPM已被用于成像皮质下结构，特别是海马体。第二，增强的传感器的接近意味着测得的场模式更“聚焦”(图2)。这可以更好地分离大脑中空间上分离的电流源产生的场模式。模拟表明，通过将传感器移动到更靠近头皮的位置，由不同来源产生的场模式之间的相关性大约减少了三倍。这应转化为提高空间分辨率。为了支持这一点，最近的模拟工作表明，在一块皮质上密集排列的OPM阵列可以对非侵入性设备。然而，仔细的系统校准是一个重要因素。同样，重要的是要注意到，这是深度的函数，在皮质浅层区域(即靠近头骨)获得的收益最大。总而言之，与当前的脑磁图相比，OPM-MEG在性能上有两个基本优势：更高的灵敏度和更高的空间分辨率。这两种影响在所有受试者中都是显著的，但在为头部较小的人(例如婴儿)成像时尤其明显。除了可以更接近头皮外，OPMS还允许设计定制的传感器阵列；这意味着阵列可以根据参与者或将要进行的实验进行量身定制。例如，装有传感器的头盔可以有不同的尺寸，也可以为单个参与者定制，从而确保统一的覆盖率和适应性，几乎可以扫描任何人，从婴儿到成年人。阵列可以设计成以高传感器密度的特定大脑区域为目标，例如，如果特定区域需要高空间分辨率(最近发表的例子包括语言网络、海马体和小脑)。同样明显的是，OPM的使用并不局限于大脑，阵列也已被用于测量肌肉、周围神经、脊髓、视网膜和胎儿的电生理信号。另一个优点是，尽管SQUID通常测量一个方向上的磁场(通常是径向头皮)，OPMS可以同时测量沿多个方向的磁场矢量分量。神经磁场的切向分量比径向分量小，但仍然包含有用的信息。研究表明，当试图区分来自大脑内部的磁场和来自头部外部的磁场(即干扰)时，添加切向分量具有优势。因此，OPM制造定制阵列和提供多维磁场度量的灵活性正在带来MEG能力的变化。

图2.光泵磁强计(OPM)-脑磁图(MEG)与传统脑磁图相比的优势。(A)常规MEG[超导量子干涉装置(SQUID)-MEG]的示意图。一名参与者头戴静态头盔坐着，其中包含一组现场传感器(蓝色圆圈)。传感器需要低温冷却，因此需要浸泡在液氦中。对热绝缘的要求限制了传感器与磁头的距离，因此测量的磁场的大小(由黑线的长度表示)是有限的。对于头部较小的参与者，传感器会更远，因此信噪比更低。(B)OPM-MEG示意图。OPM不需要低温冷却，因此可以灵活地安装在一个轻便的头盔中，可以制作成适合任何头部形状。由于与传统脑磁图相比，传感器更靠近头部，因此测量的视野(黑线)更大，从而提高了灵敏度。此外，更近的距离允许对焦场图案进行更密集的采样(插图中也显示了这些示例)，从而提高了空间分辨率。

可穿戴

OPM在21世纪初达到了与SQUID相当的灵敏度，第一次脑磁图测量(听觉诱发反应)于2006年发表。然而，实验装置是以实验室为基础的，OPMS的巨大足迹排除了在头皮上的大量位置同时测量的可能性。然而，人们认识到了这种潜力，随后出现了一段时间的小型化，大约在2010年代初出现了轻型OPM。到2010年，一台小型SERF磁力计已被用来测量正中神经和听觉刺激的诱发反应。到2013年，同一小组已经展示了多传感器OPM阵列。其他演示包括使用芯片规模的OPM来测量诱发和振荡的神经磁效应，以及通过睁开和闭上眼睛测量枕叶α振荡的调制。2016年，QuSpin Inc.推出了商业化的OPM-MEG系统，这是向前迈出的重要一步，允许神经成像社区开始构建OPM-MEG系统。常规脑磁图(和功能磁共振成像)的一个主要限制是对参与者运动的有限耐受性。由于传感器阵列是固定的，参与者相对于阵列的任何运动都会导致信号幅度和信噪比的变化(随着大脑区域离传感器更近或更远)，以及现场地形的空间模糊。因此，来自传统扫描仪的脑磁图信号在时间和空间上都会失真。近年来，人们发展了算法来测量(实时)和校正(在后处理中)这种伪影，并且这些方法的重要性，特别是在儿科成像中，得到了很好的认识；一项模拟研究表明，虽然头部运动导致空间精度显著下降，但经过适当补偿，即使存在小的(例如，2-3厘米)运动，精度也可以恢复到运动前的水平。这些技术可以让婴儿和患者群体获得高保真的脑磁图，他们发现很难保持静止。然而，其他研究表明，当震源相对于传感器移动时，信噪比的变化会导致并发症，这可能会对可以补偿的移动幅度设置上限。最重要的是，即使有运动补偿，成功的脑磁图测量也依赖于受试者的头部保持在头盔内，这对允许的头部运动施加了严格的限制。对于成年人来说，运动受到身体上的限制(即，超过几厘米的运动会导致受试者的头撞到头盔上)，这限制了他们执行自然任务的能力。在婴儿中，训练可以满足留在头盔内的要求，但许多婴儿仍然难以忍受非自然环境，这再次限制了实验范式。这是脑磁图/功能磁共振成像与脑电或功能性近红外光谱学(FNIRS)相比的主要限制之一，这两种技术都涉及不受静态头盔(或功能磁共振成像，封闭式扫描仪)限制运动的可穿戴仪器。相比之下，OPMS的轻量化意味着安装在合适的头盔(方框2)中的传感器可以随头移动。因此，脑磁图扫描仪可以成为可穿戴的设备，在整个扫描过程中(原则上)允许任何程度的运动。然而在实践中，事情并没有那么简单。opm是矢量磁强计，方向敏感;这意味着，如果它们相对于任何残余磁场(时间静止)运动，它们将测量到磁场的变化。事实上，在典型的磁阻屏蔽环境中，即使磁头旋转~4也会使opm无法操作。此外，例如，由附近设备或基础设施引起的磁场的时间变化也会造成干扰，并将opm发送到其动态范围之外(即使opm保持静止)。由于这些原因，OPM-MEG的成功，尤其是可穿戴系统高度依赖于磁屏蔽(即去除背景磁场的能力)。近年来，OPM优化磁屏蔽(Box 3)的设计取得了迅速的进展。这种屏蔽可以通过两种方式减少阵列周围的磁场:首先，OPM系统被高导磁层(mu-metal，一种镍铁合金)和高导电性(铝或铜)材料所包围，统称为被动屏蔽。第二,参考房间内的传感器测量剩余磁场，电磁线圈产生与被测磁场相等且相反的磁场，从而抵消了它们，称为有源屏蔽。结合这两种屏蔽方法的结果是，参与者处于(接近)零场环境中，因此，运动不影响opm所看到的场。当然，屏蔽不可能十全十美，但有资料表明，采用现有技术，无源屏蔽时，静电磁场可从~60 μT w(地球磁场)减小到~5 nT，无源屏蔽和有源屏蔽均可减小到~200 pT(屏蔽系数为~30 000)。此外，低频的时间变化干扰也被最小化。这意味着可以获得高质量的脑磁图数据，即使参与者移动，opm仍可继续发挥功能。这种移动的能力为在实验环境中记录OPM-MEG数据提供了可能性，允许参与者以传统MEG或fMRI无法实现的方式与环境进行互动。这种可穿戴性已经被展示了很多次:在第一次演示中，参与者一边喝茶一边玩球类游戏(用球棒拍乒乓球)。还展示了视觉皮质的视网膜组织，但参与者不是在参与者的视野内移动视觉刺激，而是参与者移动他们的头，从多个角度观看一个静态刺激。移动的能力使新的刺激类型得以使用，例如，使用虚拟现实头盔让参与者沉浸在虚拟世界中；这为新的范例(例如，空间导航)打开了可能性。参与者在玩需要自然运动的交互式电脑游戏和学习演奏乐器时被成功扫描，这表明了OPM-MEG在运动学习实验中的潜力。最近，听觉皮质被定位在站立和/或做大动作(在这种情况下，在没有主动屏蔽的情况下)的参与者。重要的是要注意到，在自然运动期间测量大脑功能并不是OPM-MEG独有的；实际上，使用EEG和fNIRS是可能的。然而，与脑电相比，即使是传统的脑磁图也提供了更高的空间精度，而OPM-脑磁图在空间分辨率和灵敏度方面都有额外的改进。此外，与脑电相比，脑磁图对运动过程中肌肉伪影的敏感度约低10倍。与fNIRS(测量血流动力学响应)相比，OPM-MEG具有更高的空间和时间分辨率。由于这些原因，OPM-MEG有可能成为交互实验范式中研究人类大脑功能的首选方法。

神经科学应用

OPM-MEG现在已经被用来测量许多通常使用MEG和EEG报道的电生理现象。同样，神经振荡也是在多个频段上测量的，同样具有高信噪比。癫痫样活动已经使用可穿戴的OPM-MEG设备进行了表征，展示了未来在临床应用的前景。使用全头系统的研究表明，即使使用较低的通道数，可穿戴式脑磁图的性能也可以超过传统系统。例如，将50通道可穿戴的OPM-MEG系统与275通道的低温MEG系统进行了对比，结果令人满意。可穿戴的全头系统的引入使OPM-MEG能够测量功能连接，并清楚地勾勒出电生理网络。将可穿戴脑磁图用于脑机接口(BCI)的前景也得到了证明：在一项“思维拼写”任务中，参与者被要求看着屏幕上呈现的键盘，并将目光盯着他们想要打字的字母。然后使用机器学习算法处理OPM-MEG信号，以确定参与者正在凝视的是哪个字母。在97.7%的试验中，字母被正确识别。这不仅展示了未来在脑机接口中应用的潜力，还展示了可以使用OPM-MEG设备获取的高保真数据。OPM的一个限制因素是它们在低频率下的性能，这有三个原因。首先，固有的OPM传感器噪声在低频时会增加。其次，OPM是磁力计，对远处的干扰源很敏感，干扰频率越低，就越难屏蔽。第三，对于可穿戴系统，运动，即使在非常低的背景范围内，也会产生一定程度的伪影，这种伪影通常在低频率下表现出来。然而，在最近的工作中，一种可穿戴的OPM系统被成功地用于语音的皮质跟踪，结果显示，MEG信号跟踪短语(0.2-1.5赫兹信号)和单词(2-8赫兹信号)的节律性，重建精度接近于以前在传统脑磁图研究中报道的，这表明OPM-MEG非常适合测量频率低于4赫兹的大脑活动。与之相关的是，使用一种独特的OPM阵列设计，成功地测量了海马区的theta(4-8赫兹)振荡，其中，为了提高阵列的灵敏度，将OPM放置在参与者的口腔中，再次展示了阵列设计的灵活性以及对低频的敏感性。在儿科测量中，头盔设计的适应性，加上运动耐受性，意味着OPM可以在常规MEG(甚至其他成像方式)难以部署的婴儿/儿童队列中工作。最初的工作使用了12个OPM，安装在改装的自行车头盔上，以测量父母触摸(即父母轻轻抚摸孩子的手)时的电生理反应。在2岁和5岁的儿童中，成功地测量了由于感觉刺激而导致的β波段功率降低，并将其定位于初级躯体感觉皮质。支持这一点的是，最近的一项研究美国第一个可操作的三轴OPM(即同时测量沿三个正交轴的磁场的传感器)阵列，以测量5岁儿童的相同β波段效应。这项研究还表明，与更广泛使用的双轴OPM相比，三轴测量在婴儿和儿童的皮质覆盖方面具有显著优势。也许最重要的是，最近的一项研究旨在使用可穿戴的OPM阵列测量5-9岁儿童的癫痫发作间期放电，并将结果与SQUID系统中相同个体的测量结果进行比较。结果表明，使用OPMS可获得的信噪比明显更高而不是用SQUID-MEG。因此，尽管目前OPM-MEG在婴儿/儿童中的应用还处于早期阶段，但很明显，儿科功能成像是OPMMEG显示出潜力的一个领域。

挑战

OPM-MEG是一个相对较新的项目，应充分认识到挑战。从技术上看，目前这一代OPM还没有达到SQUID的噪音底线。虽然对于大多数皮层源来说，OPM的较高噪声可以通过传感器邻近补偿(使OPM具有SNR优势)，但对于深源，SQUID仍可能提供更高的SNR(因为邻近补偿减弱)。这就是说，小型化的OPM是一个新的发展，它们的性能在最近几年有了显著的提高；对于深层结构和皮质结构，OPM-MEG没有根本原因不能超过传统MEG的敏感性。同样与OPM设计相关的一个重大挑战是传感器产生的热量。对于目前的系统来说，头盔设计和绝缘(气凝胶)相结合，使头皮上的温度保持舒适。然而，随着系统朝着更多数量的传感器移动，更多的热量将被散失，可能会让参与者感到不舒服。未来的OPM-MEG系统可能需要主动冷却。在屏蔽方面，尽管零线圈正在产生低场环境，但还没有演示过大的运动(例如，参与者行走)，任何运动仍然可以产生场移位，从而混淆低频率的大脑活动。因此，开发新的可重新配置的线圈以将零场体积放置在房间内的任何位置，仍然是开发的关键领域。最后，由于第二个传感器的存在而导致一个传感器的现场测量失真，仍然是一个挑战。对于临床研究，有些患者组可能会安装脑深部刺激器或迷走神经刺激器(VNS)等设备。这种设备产生的静态磁场在整个磁头上(在空间上)迅速变化。口腔中更常见的金属制品(例如牙套)可以产生类似的场。使用电磁线圈来补偿如此高的空间频率场是极具挑战性的。最后，尚未对出生至1岁的参与者进行OPM-MEG研究。虽然儿科测量的总体前景是明确的，但婴儿对目前形式的OPM头盔的耐受度尚不清楚。当然，在生命的最初几个月，婴儿将无法支撑头盔的重量。因此，似乎可能需要其他设计(例如，婴儿躺在里面的带有内置头盔的摇篮)。在这里，OPM可以灵活地安装和重新安装在多个设备中，这是一个显著的优势。

总结

PM-MEG系统优势大致可分为四个方面：◢数据质量：传感器更接近头皮表面意味着，与SQUID相比，OPMS检测到的MEG信号幅度更大，空间定位更好。◢适应性：OPM-MEG可以根据个体参与者的头部大小和形状进行调整，传感器阵列可以根据具体实验的需要进行灵活的重新配置。这些优势在儿科成像中尤为重要，与传统的脑磁图不同，OPM-MEG具有适应任何年龄个体的潜力。◢可穿戴性：在人体移动时扫描人体的能力能够获得无法功能成像的参与者的数据。 ◢系统简单性：由于不依赖低温传感，因此仪器更简单，不需要低温。 与其他功能神经成像方法相比，OPM-MEG也具有优势。例如，功能磁共振成像仅限于血流动力学测量，时间分辨率较差，要求参与者处于受限环境中，并要求参与者保持静止。EEG和fNIRS虽然能够在扫描过程中进行自然活动，但空间分辨率(EEG)或时间分辨率(FNIRS)有限。在功能成像中，OPM-MEG作为一种新兴的工具脱颖而出。例如，提高空间精度和灵敏度将对所有功能定位研究，包括临床应用(例如，定位癫痫样活动)和基础研究具有重要作用。