ORR、PFS和OS获益不一致解读
Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival
Richard Pazdur等CDER和Oncology Center of Excellence
published at ascopubs.org/journal/ jco on March 17, 2023
背景：基于肿瘤本身的终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）已被作为早期临床终点实施，广泛用于抗癌药物的临床评价。然而，最近部分肿瘤学试验显示这些早期替代终点与总生存期（OS）之间缺乏相关性：非霍奇金淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞白血病（CLL）的6项随机对照试验（RCT）显示，PFS改善但OS潜在受损（PI3K*和Ibrutinib-MCL适应症撤回)。3项复发性卵巢癌试验，初始PFS受益，但随着随访时间延长，出现潜在OS损害(PARPi：Rucaparib\Niraparib \Olaparib）。此外，一些免疫治疗试验显示OS改善，但PFS和/或ORR却没有改善。
结论：肿瘤评估和OS在不同时间点被评估，会受到不同混杂因素影响，受到特定药物的影响。OS不适合被所有临床试验当作主要终点。降低肿瘤负荷（ORR）和延缓肿瘤进展（PFS）在常规治疗中具有临床相关性，足以提供疗效证据。当存在潜在的OS损害时，ORR或PFS有意义的改善作为疗效证据不够充足。无论是否作为主要终点，都必须仔细评估OS，并包括合理成熟度的描述性OS分析。
1. ORR/PFS获益但OS受损的试验 IP3K-CLL/NHL，Ibrutinib -MCL, Keynote-185/Venetoclax/Melphalan/Tivozanib/- MM; PARPi-OC
2. OS获益但ORR/PFS未见明显改善（免疫试验）
早期（early）和晚期（late）肿瘤学研究终点
由于PFS和ORR可以比OS更早评估，这些终点已被用于针对危及生命疾病的加快药物审批。早期终点和OS之间的相关性尚未正式明确，多种因素可造成影响，包括：药物的类别、疾病的自然史、可用的后续治疗、终点的效应量以及药物或治疗方案的安全性。肿瘤领域中，这些早期终点被很大程度加权（heavily weighted）以评估疗效，晚期毒性作用和其他进展后事件的影响可能没有捕获，或可能最低限度的评估。这些早期终点常见于加速批准（AA），也可见于常规审批。基于这样一种认识，即延迟疾病进展（以PFS或进展时间衡量）或缩小肿瘤体积（以ORR评估）可能有临床获益，如果具有足够的程度和可接受的耐受性，可能会导致OS的改善。
早期终点和OS不一致的原因
- 毒性作用：ORR或PFS适度改善，但毒性作用显著增加，则早期终点和OS不一致的风险可能会升高。当大量毒性作用导致治疗相关死亡时，即便PFS或ORR有显著改善，也可能出现OS不佳。非致命不良事件会对OS有负面影响。不良事件会影响患者充分接受联合治疗方案中已知有效成分的能力，或影响患者接受后续有效治疗的能力。
- 试验设计：许多试验设定PFS为主要终点，允许对照组与研究治疗组交叉。对照组患者可以接受研究药物作为后续治疗方案，可能导致虽然PFS结果显著，而OS却没有统计学差异。即使没有交叉，以PFS为主要终点的试验也可能没有足够的统计学power来检测OS的统计学显著差异。PFS明显获益但OS改善减弱不一定是一个不一致的例子，而是不够统计效力检测改善差别。尽管如此，虽然交叉和power不足可能会降低检测出OS统计学差异的能力，但不应该对其产生负面影响。
早期终点和OS之间的不一致是双向的：在包括NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等多项试验中，OS获得统计学意义的改善，但PFS或ORR的改善程度很小或没有改善（注：包括MDX010-20，KEYNOTE-048，KEYNOTE-042，CHECKMATE-057）。与传统的细胞毒性药物不同，以免疫检查点抑制剂为代表的新型药物的独特作用机制可能改变肿瘤生长动力学，而不是仅通过直接的细胞毒性发挥作用，或能解释这种不一致。
部分试验不仅没有表现OS的显著改善，而且还显示潜在的损害。这些试验评估了需长期使用的分子靶向药物，并强调需要评估成熟的OS数据，以建立对药物风险和获益的最终评估。FDA在2022年4月的肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论上介绍了惰性NHL和CLL中使用PI3K抑制剂的经验：尽管早期PFS具有优势，但仍引起了对潜在OS损害的担忧。数个例子显示出明显的毒性作用，造成较高发生率的剂量中断和剂量减少。
剂量优化：在开始药物注册的随机化试验之前，对剂量的探索并不一定充分，也无法充分了解毒性、疗效和剂量优化之间的关系。过去最大耐受剂量被选择用于后期的药物开发。然而，随着需要长时间口服的药物研发的增加，更好的剂量优化是最大限度提高依从性的关键。对于单药和联合治疗方案，对剂量优化的关注不足可能导致随机化试验存在潜在的OS损害。理论上来说，暴露不足也可能导致疾病进展后产生更强的耐药性，对后续药物的疗效产生负面影响。
亚组分析：在随机化试验的特定亚组人群中，可能会观察到早期终点和OS之间的不一致，这些分析通常是探索性的。亚组分析对OS的临床重要性必须考虑到药物对亚组的影响程度、亚组在ITT人群中的代表性程度、亚组差异效应的生物学合理性以及其他因素。
例如，在复发或难治性卵巢癌中，尽管与安慰剂相比，尼拉帕利维持治疗在各亚组中观察到PFS优势，但在非BRCA突变、同源重组缺陷（HRD）阳性人群中观察到OS损害，而BRCA突变亚组中没有。
在ITT人群中，早期终点和OS之间也可以观察到不一致，而在亚组人群可能表现出一致性。例如，在复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）中，当将venetoclax（BCL-2抑制剂）联合至硼替佐米+地塞米松时，在ITT人群中观察到OS损害，但在t（11:14）易位患者中没有观察到OS损害。虽然venetoclax的抗BCL-2活性在生物学上是可信的，但这种易位患者数量少，加上缺乏预先设定的统计学计划，限制了关于该亚组的任何结论。
当生存事件发生数量较少时，特别是在生存期可能延长的疾病中，早期肿瘤终点可能有意义。在最终PFS分析时，试验常没有足够的power来检测出OS差异。然而，FDA非常看重OS分析，即使是描述性的，以确保没有损害。申办方应提供在疾病进展后继续收集OS数据的计划，尽量减少OS数据缺失。在FDA提交时OS分析尚不成熟的情况，可能要求作为上市后承诺或要求继续进行OS评估的计划。
向FDA提交数据时，OS分析的结果和成熟度可能会影响具有早期终点（如PFS）的随机化试验的批准途径。尽管PFS有显著改善，但OS分析结果可能存在不确定性，则可能给与AA而不是常规批准。实际上，FDA已经修订了AA法规，为产品的快速撤回提供了新的流程。
2023年，FDA肿瘤卓越中心（OCE）计划举办一系列研讨会，研究早期终点的地位、它们与OS的关系，以及获取必要信息的考虑因素，对一种新型癌症治疗的风险和获益做出明智的决定。
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2021.12 Duvelisib撤回FL上市批准; 2021.12 Copanlisib撤回FL/MZL适应症NDA申请； 2022.9 Duvelisib CLL/SLL被拒；2022年1月Idelalisib撤回FL/SLL上市批准; 2022.3 Umbralisib撤回CLL NDA申请；撤回FL/MZL上市批准；
2022.3 Zandelisib 被拒绝FL适应症以单臂试验支持批准，2022.2 Parsaclisib撤回NDA申请 FL/MZL/MCL。
