HER3：逆转EGFR、HER2耐药的希望
HER3 （epidermal growth factor receptor3，ErbB-3）
HER3是EGFR/HER家族成员之一，EGFR/HER家族还包括EGFR（HER1/ErbB1）、HER2（ErbB2）以及HER4（ErbB-4）靶点。它们在结构上高度同源：有胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。
由于结合力低、内在激酶（酪氨酸激酶）结构域活性极低等原因，HER3一直未被重视。最近研究发现，HER3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活，进而激活下游PI3K-AKT通路以及MAPK通路，参与肿瘤的病理进程，并且其与HER2/EGFR等靶向药物耐药密切相关。
NRG1(神经调节蛋白1)是EGF配体家族的一员。NRG1蛋白（EGF样结构域）和另一种蛋白结合形成的NRG1融合蛋白，可促使HER3结合于NRG1，并诱导形成HER2/HER3异源二聚体，激活下游信号通路，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的分裂、增殖与分化，促进癌细胞的存活和发展。
HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道等系统中均有表达，而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。失败的HER3单抗之一：第一三共-patritumab在非小细胞肺癌试验失败。
HER3 ADC
第一三共，Patritumab Deruxtecan （U3-1042）与DS-8201使用相同结构，已进入三期临床。
1期临床试验数据，2023年日本肿瘤内科学会（JSMO）：NSCLC，中位随访23个月，5.6 mg/kg U3-1042组患者 客观缓解率（ORR）为40.2%，无进展生存期（PFS）为6.4个月，总生存期（OS）为15.8个月。患者平均接受过4线治疗的患者，超过15个月的总生存期已属大突破。
EGFR耐药患者，U3-1402客观缓解率也达到了39%，中位缓解持续时间达到6.9个月，无进展生存期达到8.2个月。
百利天恒，EGFR/HER3 双抗ADC药物BL-B01D1，已进入Phase 2，在研8个试验。适应症包括：ES-SCLC，NSCLC，Urological tumors, MBC, Gynecological maliganancies 及其他实体瘤。
HER3 BsAb
尽管酪氨酸激酶活性非常低，但被认为是其他表皮生长因子受体的重要辅助受体和变构激活剂，HER3双抗成为逆转EGFR、HER2耐药的种子选手。
已失败：Merrimack 的MM-111、MM-141、罗氏的MEDH7945A。
HER2/HER3 BsAb
Merus，MCLA-128，可与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合，并通过与HER3结合阻断人表皮生长因子受体调节蛋白刺激的肿瘤生长，这种双靶向机制增加了药物对癌细胞的特异性。
2022ASCO年，NRG1融合肿瘤2期临床数据：71例可评估患者的客观缓解率为34%，其中针对NSCLC患者的客观缓解率为35%。
国内信立泰、轩竹医药等药企也对HER3药物研发进行了布局。
其他HER3治疗
HER3靶向抗体药物NG33；HER3疫苗在临床前阶段，Ad-HER3-FL诱导强烈的T细胞抗肿瘤反应。Ad-HER3-FL与PD-（L）1和CTLA-4 联合疗法在体外试验展示抗瘤效果。
风险与挑战
一、尚处于早期临床阶段
HER3 ADC及HER3 双抗，大部分产品都处于早期临床阶段。考虑到到，早期数据无法成功转化的例子，比如IDO抑制剂到TIGIT单抗；以及单抗、双抗在HER3靶点上频繁失败的历史，对于HER3药物的开发，不能过度乐观。
二、HER3表达检测
识别HER3表达的肿瘤患者。是预测HER3靶向治疗反应的重要一步。虽然HER3的表达通常通过免疫组化进行，但目前还缺少HER3染色的相关标准。
三、生物标志物
目前还没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，即使是在对HER3配体NGR1进行筛选后，药物的应答率仍然较低。
