治疗泰-萨克斯病（Tay-Sachs Disease）的基因疗法首次在两个孩子身上成功实施
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药物治疗 图片来源：Pixabay
在经过了14年的发展后，泰-萨克斯病的基因疗法首次应用于两名患病婴儿。
泰-萨克斯病是由一种称为HexA酶的缺乏而引起的一种严重神经系统疾病。这种酶能分解一种存在于大脑中的脂类物质，通常情况下这种物质在大脑中含量很低，并不足以致病。然而如果没有HexA，这种物质就会累积到毒性水平，从而损害并杀死神经元。
1883年，英国眼科医生Warren Tay首次描述了这种疾病的症状之一，他在患病婴儿的眼睛后部发现了一个樱桃红色的斑点。1887年，美国神经学家Bernard Sachs在一篇开创性的论文中描述了泰-萨克斯综合症严重的神经症状:
“……直到孩子两三个月大之的时候，父母才发现孩子比同龄的孩子萎靡，而之前并未发现任何异常。……这个孩子通常仰卧着，永远不能改变姿势……从来没有尝试过任何自主活动……这个孩子越来越虚弱并停止正常进食，随后支气管问题加剧，最终患上了肺炎后于1886年8月去世。”
这种对泰-萨克斯病的悲观描述仍然流行，患有这种疾病的人通常在5岁前死亡。有些人会在晚年患上泰-萨克斯病，但从青少年时期开始出现症状，并在随后几十年逐渐恶化。
不幸的是，目前还没有治疗泰-萨克斯病的方法。积极的治疗可以延长生存期，但不能改善神经功能。治疗泰-萨克斯病的唯一有效方法就是恢复大脑中的HexA酶。然而这很困难，因为血脑屏障阻止大多数分子进入大脑。
基因治疗前后脑部MRI解剖图以及部分脑组织体积比较。图片来源于文章：AAV gene therapy for Tay-Sachs disease
我是来自马萨诸塞大学陈医学院和奥本大学的一个研究团队的成员，我们团队开发了一种可能有助于克服这一障碍的基因疗法。该治疗方法是借助两种无害的病毒载体向脑细胞递送DNA指令，以指导它们产生缺失的酶。类似的技术已被用于治疗许多相关疾病和其他病症。就泰-萨克斯病而言，这些DNA指令进入这些细胞的细胞核并停留在那里，从而能长期产生HexA。基于该基因疗法在先前不同动物实验中取得的成功，我们相信将该指令递送到大脑的中心部分可以使酶沿着通道传播到其他区域，并分布到整个大脑中。
首个接受我们基因治疗的孩子两岁半，已经有疾病的晚期症状。治疗三个月后，她的肌肉控制得到了改善，并且眼睛也能聚焦。孩子现在5岁了，健康状况稳定，也没有癫痫发作，这对于这个年龄的患者来说通常是不可能的。第二个在7个月大时接受治疗的孩子在随后3个月的随访中展现了大脑发育的改善，并且在2岁多时仍然没有癫痫发作。
还需要更多的测试来验证我们的治疗是否能完全阻止疾病的发展。由于这是我们首次对人类进行治疗，我们采用了低于我们在动物研究中具有最大治疗效果的保守剂量。我和我的同事目前正在进行一项后续临床试验以在更多患者中测试增加的剂量的安全性和有效性。
基因治疗前后脑MR扩散张量成像以及部分脑结构的定量分数各向异性（FA）比较。图片来源于文章：AAV gene therapy for Tay-Sachs disease
这些治疗方法的生产成本不断增加，即使不是不可能，也很难为许多超罕见疾病开发和测试基因疗法，因为这些疾病在全球范围内的患者数量非常少且难以盈利。
多亏了一个家庭提供的慷慨资助，我们才能为这些正在进行临床试验的儿童提供治疗，他们自己的孩子也是参与者。这种基层方法是超罕见疾病研究的一个共同主题，也就是治疗的开发和测试通常得到父母、基金会和联邦拨款的支持。
马萨诸塞大学陈医学院分子治疗项目的转化研究所致力于与家庭和基金会合作，为越来越多的罕见疾病开发更多的病毒载体基因疗法。虽然全球大约有7000种罕见疾病，但我们相信任何一位罕见病患者都过上正常生活。
本文最初发表于The Conversation网站。
撰文：Miguel Sena-Esteves，葡萄牙波尔图大学神经学副教授，也是Horae基因治疗中心的成员。Sena-Esteves在葡萄牙波尔图大学获得生物医学博士学位，并在那里他开始了他的基因治疗工作。
翻译：马孔硕
审校：张欣怡
引进来源：科学美国人
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