【纯机翻】高压氧作为治疗恶性肿瘤的辅助疗法，包括脑肿瘤 | SpringerLink，被引用次数：113

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【纯机翻】高压氧治疗与癌症——综述 | SpringerLink，被引用次数：304

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医学肿瘤学 评论文章 开放获取 发表:2016年8月2日 第33卷，文章编号:101 (2016)

卡塔日娜Stępień 罗伯特·p·奥斯特洛夫斯基1 & Ewa Matyja

摘要。

高压氧(HBO)治疗被广泛用作各种病理状态的辅助治疗，主要与缺氧和/或缺血有关。它也有希望作为克服肿瘤组织缺氧区域缺氧问题的一种方法。实体肿瘤中心区域局部缺氧的发生是导致药物治疗无效的主要问题之一。然而，在抗癌治疗中，HBO单独治疗效果有限，通常不单独应用。更常见的是，HBO作为辅助治疗与其他治疗方式，如放疗和化疗一起使用。本综述概述了关于高压氧在癌症治疗中的医疗应用的现有数据，特别关注高压氧在脑肿瘤治疗中的应用。我们的结论是，高压氧的管理可以提供许多临床效益的治疗肿瘤，包括高度恶性胶质瘤的管理。在照射前立即使用，安全且患者耐受性良好，副作用罕见且有限。与单独放射治疗相比，HBO/放疗方案联合获得的结果被证明特别有利。HBO还可以增加某些药物的细胞抑制作用，这可能使标准化疗更有效。目前可用的数据支持在恶性肿瘤治疗中使用HBO进行进一步研究的合法性。

介绍

高压氧(Hyperbaric oxygen, HBO)疗法是在升高的大气压下使用氧气，即在高于海平面上地球表面压力的压力下使用氧气，其定义为1atm[1]。目前，高压氧被广泛用作各种病理状态的辅助治疗，主要与缺氧和/或缺血有关。高压氧治疗(HBOT)的标准方案规定，患者在1.5至2.5个大气压(ATA)之间的压力下呼吸纯氧(~ 100%)，大气压定义为大气压和高压氧室内的表压之和。

氧气在血液中通过两种不同的、众所周知的机制运输到组织:与红细胞中的血红蛋白结合，溶解在血浆中。在正常大气条件下，几乎97%的可用血红蛋白被氧气饱和。相比之下，等离子体通常只含有0.32%的溶解氧[2]。因此，HBO的施用对通过红细胞的氧输送没有很大的影响，但可能改善不依赖血红蛋白的运输。HBO还有额外的有益作用，可改善红细胞的弹性，减少血小板聚集，当组织缺氧的根本原因是心血管疾病时，这一点尤为重要[1]。根据亨利定律，当氧的分压(pO2)升高时，组织中的氧含量也会增加[3]。在较高的pO2下，氧扩散的距离增加。这种现象，以及溶解在液体中的氧气可以到达红细胞无法到达的区域的特性，使人们可以想象呼吸100%的高压氧气可以使血管化有缺陷的组织更有效地充氧。HBOT增加了血液中溶解氧的数量，从而增强了组织的氧合。HBOT还有其他有益的生化和细胞作用，包括减少水肿、收缩血管、激活吞噬、新生血管和刺激成纤维细胞产生胶原。因此，HBO在各种病理状态的治疗中得到了应用[3,4]。其在治疗缺血和再灌注损伤中的有益作用已得到充分证实[5-7]。HBO也被广泛用作多种具有挑战性的医疗条件的辅助治疗，包括动脉气体栓塞[8,9]、一氧化碳中毒[10-12]、延迟性辐射损伤[13-16]、减压病[17]、问题伤口[18]、骨折[19]和肝功能障碍[20]。HBO似乎对患者总体上是安全的，因为它的副作用很少，氧毒性主要出现在高剂量和超过推荐时间的情况下[4]。

本综述概述了有关高压氧在癌症治疗中的医疗应用的现有数据，特别侧重于高压氧在脑肿瘤治疗和脑组织晚期辐射损伤预防中的应用。

高压氧治疗在癌症治疗中的应用

导致癌症治疗无效的主要问题之一是肿瘤中心区域局部缺氧的发生。HBOT的应用可能有助于克服肿瘤组织缺氧区域的缺氧问题。迄今为止，已经发表了几篇关于HBO在癌症治疗中的应用的综述[2,21,22]。这种治疗对恶性肿瘤的作用长期以来一直不清楚。第一个也是最重要的问题是，HBO是否会抑制肿瘤生长，甚至可能会促进肿瘤生长和形成转移的能力。这种担忧源于先前的研究发现，HBOT在伤口愈合过程中确实对成纤维细胞和上皮细胞的增殖有刺激作用[3,23]。最初，高压氧对癌细胞的影响并没有明确的定义，早期的研究结果也存在争议。McMillan等[24]认为HBO在诱导阶段抑制口腔癌的发展，而在增殖阶段则可能促进肿瘤的生长。最近，Doguchi等人[25]也得到了类似的结果，他们认为高压氧可促进肿瘤细胞增殖，从而促进化学诱导的皮肤癌发生。Braks等[26]对小鼠头颈部鳞状细胞癌模型进行的体内研究表明，单独使用HBO可增强未照射肿瘤的肿瘤生长、缺氧和血管通透性。时间、生存率、肿瘤转移及恶性程度均无变化。然而，应该强调的是，在目前的研究中，氧合的时间和频率比大多数实验使用的方案要大。然而，目前的知识状况几乎明确地表明，HBO不仅不利于癌症的进一步发展，甚至可能减少主要肿瘤肿块[27,28]。有文献表明，HBO通过提高血浆中的氧浓度来减少肿瘤缺氧。Brizel等[29]对植入乳腺腺癌的大鼠进行了体内研究。动物分为五组，分别吸入常压或高压(3ata)氧气或常压或高压(3ata)碳(一种由95% O2和5% CO2组成的气体混合物)。在暴露于常压氧或碳的组中，肿瘤氧合没有显著改善。然而，在高压气体处理组中观察到积极的结果。最新的类比研究由Thews和Vaupel进行[30]。他们使用大鼠ds -肉瘤细胞系皮下注射，测试了常压和高压高氧(纯氧或纯碳)对局部缺氧区发生和空间pO2分布的影响。与正常空气相比，在标准条件下(1atm)高氧仅略微增强肿瘤氧合，而在2atm压力下，pO2的中位数高出5倍。在高压氧和高压碳处理后，空间pO2分布曲线显示缺氧区几乎完全消除，即使在大肿瘤中也是如此。然而，HBO单独提供有限的疗效，通常不单独应用。更常见的是，HBO作为辅助治疗与其他治疗方式，如放疗、化疗和光动力治疗。最近，Poff等[31]也提出了基于酮饮食、酮补充和高压氧联合的无毒代谢抗癌疗法。在外科手术中使用HBO有助于加速伤口的恢复和愈合，并将手术疼痛降至最低[32]。

高压氧作为放疗辅助

放射治疗(RT)在肿瘤治疗中利用所谓的经典氧效应。暴露在辐射下，水分子进行辐射分解，形成不稳定的氢和羟基自由基。氢自由基与分子氧反应，生成不稳定的过羟基自由基和过氧化氢，造成严重的DNA链损伤，从而导致细胞死亡[33]。因此，放射治疗在氧合良好的肿瘤组织中获得最佳治疗结果。据观察，呼吸1atm纯氧的小鼠比呼吸空气的小鼠需要的x射线剂量少三分之一，以达到类似的癌症消退[34]。HBO与RT联合可能起到两种作用:一种是作为放射增敏剂，增强放疗效果;另一种是作为治疗剂，减少延迟性辐射损伤[13-16]。高压氧联合放疗可减少肿瘤生长，改善局部肿瘤控制，从而延长生存时间[21,35]。Watson等[36]对320例宫颈癌患者进行了临床试验，探讨放疗联合HBO的影响。HBO组的局部肿瘤控制和患者生存均明显优于对照组。HBO有其他令人印象深刻的积极作用:氧治疗消除了RT的负面副作用，如伴随的放射后正常组织损伤。Cade和McEwen也得到了类似的结果，他们招募了505名不同类型的癌症患者进行临床试验，研究HBO与放疗的影响[37]。低剂量辐射的治疗效果很弱;然而，与在正常空气中照射的患者相比，最大剂量的高压氧治疗可提高宫颈癌或支气管癌患者的生存率。然而，联合治疗对膀胱肿瘤患者没有影响[37]。此外，Henk等人[38]在一项使用HBO作为放射增敏剂治疗头颈癌的临床试验中也获得了类似的阴性结果。在这项试验中，无论患者是在高压或常压空气下呼吸氧气，生存时间都是相似的;然而，hbo治疗组肿瘤的局部控制得到了改善。在进一步的研究中，Henk等人[39]观察到，在HBO或空气放射治疗中，患者生存率(60%对30%)和肿瘤局部控制率(63%对30%)显著改善。其他一些研究小组进行了类似的独立实验，发现严重的晚期并发症发生率很高[40-43]。最近的其他报道表明，头颈部癌症患者的高压氧治疗不仅改善了局部肿瘤控制，而且改善了整体预后，之前观察到的副作用是由每部分的过量辐射剂量引起的[35,44]。

高压氧作为化疗辅助

某些细胞抑制药物的作用机制是基于活性氧(ROS)的产生。活性氧是真核细胞氧化应激的结果，由组织中氧不足或过量、辐射、毒素或其他不利因素触发[33]。ROS通过氧化引起细胞损伤，这与许多疾病的发病机制有关。ROS的增加导致DNA链损伤、细胞凋亡和细胞死亡。然而，非常频繁的DNA突变和细胞凋亡损伤导致高度间变性、治疗耐药的肿瘤细胞的发展，这些细胞能够引起局部肿瘤复发和/或远处转移。此外，癌细胞形成了有效的机制，可以帮助它们避免自由基的毒性作用，尽管肿瘤细胞耐受的ROS数量有限，超过一定水平的氧化应激或在长时间暴露期间，自我防御机制变得不堪重负，细胞死亡发生[2]。通过提供额外的氧分子，从而增加化疗产生的氧化应激，HBO的管理在治疗上是有利的。此外，组织灌注不良会阻碍细胞抑制剂的转运[2,45]。高压氧治疗克服了组织缺氧，促进了新血管的发育，从而能够运输药物分子，从而使肿瘤细胞对化疗更敏感。已经进行了几项研究，以检查高压氧作为化疗辅助剂的影响[46-60]。Kalns等[47]发现高压氧对体外前列腺癌细胞增殖和化疗敏感性的影响与细胞系类型有关。Alazog等人[46]研究了顺铂治疗对高压氧给药小鼠异种移植卵巢癌的影响，发现高压氧改善肿瘤血管化，与顺铂联合使用时，比单用顺铂更有效地抑制肿瘤生长。Selvendiran等人也得到了类似的结果[58];然而，作者认为，在顺铂- hbo组中，肿瘤体积的显著减小主要与总体体重的显著降低有关。可能的原因是高压氧引起的顺铂毒性急剧增加，这使作者得出结论，应避免顺铂和高压氧联合使用。Takiguchi等人[48]在体内对肉瘤细胞进行的一项研究中，评估了单独使用HBO以及联合使用5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗效果。他们发现，在对照组和HBO单药治疗组之间，肿瘤大小只有轻微的差异。相比之下，与对照组和单独给予5-FU治疗组相比，5-FU和HBO联合治疗显著减缓了肿瘤生长的进展。此外，Stuhr等[50]观察到5-FU联合HBO可导致乳腺肿瘤的消退。Moen等在乳腺腺癌大鼠体内模型中评估了高压氧对5-氟尿嘧啶摄取的影响。研究分为三组:常压条件下的对照组(作者定义为1 bar)、单次高压氧治疗组(pO2 = 2 bar)和重复高压氧治疗组(pO2 = 2 bar，每3天进行一次治疗，共4个系列)[56]。在氧合后立即测量，单剂量HBO引起肿瘤组织中5-FU的摄取增加。对照组与重复高压氧治疗组之间无差异，但需要注意的是，第三组在最后一次高压氧治疗后24小时测量5-FU的摄取，由于组织中pO2的增加仅持续约60分钟，这可能是一个太长的时间延迟，无法观察到任何影响。Ohguri等[60]提出将高压氧与卡铂和轻度热疗(HT)结合使用。采用卡铂-轻度HT-HBO治疗顺序后，肿瘤生长减慢，体积减小。可以得出结论，高压氧可能是一种很有前途的化疗辅助剂，尽管其观察到的有效性在很大程度上取决于细胞毒性剂和测量它的实验条件，以及肿瘤的类型。

高压氧治疗在恶性胶质瘤中的应用

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，起源于星形胶质细胞。高度恶性肿瘤，胶质母细胞瘤(GBM)，具有侵袭性和浸润性生长的特点。胶质母细胞瘤的标准治疗包括手术干预、放疗和化疗。尽管治疗策略不断进步，但恶性胶质瘤患者的预后仍然很差。GBM诊断后的中位生存期约为12个月，小于15%的患者存活超过2年[61]。即使使用替莫唑胺(TMZ)，最常用于胶质瘤的化疗药物，也只能延长2个月的预期生存期。据认为，导致治疗失败的关键因素之一是肿瘤缺氧，这是一种氧气可用性降低或氧分压降低的状态，限制甚至破坏细胞功能[62]。肿瘤增殖诱导肿瘤快速生长，与血管生成失调和缺陷相关，导致肿瘤深部肿瘤细胞缺氧[62,63]。这些细胞沿着白质通道迁移，到达靠近血管的氧合较好的脑区。此外，缺氧本身激活了负责形成异常血管的机制。因此，肿瘤细胞侵入正常脑组织和血管生成缺陷形成了两个所谓的恶性循环，其中主要的致病作用可归因于肿瘤肿块内局部缺氧区域的发生[63,64]。缺氧对正常细胞是有毒的，导致细胞凋亡和坏死死亡，而肿瘤细胞获得了发展防御机制的能力，使它们能够在缺氧条件下生存[2,64]。正常组织和实体肿瘤的氧分压不同，分别在24 - 66 mmHg和2.5-30 mmHg之间[65]。缺氧引起参与细胞周期、增殖、代谢和凋亡的蛋白表达改变，从而加重肿瘤恶性[2]。因此，高水平的缺氧被认为是患者生存和治疗反应的负面预后因素。肿瘤肿块内血管化不良和灌注不足限制了细胞抑制剂的作用，因为它们以较低的浓度到达远处的肿瘤细胞。由于高剂量的细胞抑制药物对正常健康细胞具有毒性，因此不能替代它们[2]。缺氧也会导致放疗和光疗效率下降[62,66]。因此，为了加强治疗，人们提出了各种克服肿瘤缺氧的策略，包括抑制缺氧诱导因子(hif)的表达，增加红细胞(rbc)携带氧气的能力(输血、给药促红细胞生成素)，以及使用人工氧载体(血红蛋白或全氟化碳)、放射增敏剂、生物降解药物和基因治疗[65-68]。解决肿瘤缺氧问题最有希望的方法之一似乎是HBOT。

迄今为止，只有少数关于HBOT在脑肿瘤患者中的应用的综述被发表[69]。Kohshi等[70]研究了HBO对辐射损伤的脑肿瘤和组织的治疗作用。在正常脑组织中，氧约为25-50 mmHg[71,72]。有充分的证据表明，在脑肿瘤内部，与其他实体肿瘤一样，氧气运输受到严重阻碍，局部缺氧区形成。如前所述，HBO的应用增加了通过血浆的氧运输，而不是通过血红蛋白的运输。实验证明，将血红蛋白氧饱和度抑制到75%的水平会导致呼吸空气的大鼠脑组织氧分压降低，而在呼吸高压氧气的大鼠中未检测到pO2变化[73]。HBO对脑组织氧合的积极影响可以在正常大脑和胶质母细胞瘤组织中观察到;暴露于HBO后，氧含量可上升100 - 115%[74]。Beppu等[75]测量了不同条件下胶质母细胞瘤患者瘤周和瘤内的pO2。平均瘤内pO2水平为9.2±5.8 mmHg，这与早期研究结果一致[76,77]。高压氧合导致肿瘤周围组织和肿瘤内部的pO2水平升高，并且在减压后的15分钟内，这两个组织的pO2水平都保持在30 mmHg以上[75]。

Stuhr等[78]在体内阐明了单独高压氧对BT4C大鼠胶质瘤异种移植的影响。每组8只动物在常压条件下或更高的压力(2bar)下接受100% O2治疗，或在正常空气条件下作为对照组。与对照组相比，高氧(正常和高压)导致肿瘤生长延迟60%。此外，这些肿瘤显示出更多的“空”液泡空间和坏死区域，尽管值得注意的是细胞的增殖率保持不变，但凋亡细胞比对照肿瘤多20%。在两种高氧条件下，基因谱分析显示，诱导了几种促凋亡基因(GzmG、Grid1、Ceacam1)和增殖抑制剂(Gap1gal)，以及几种抗凋亡基因(Accn1、Nup62、Psen1)、促增殖基因(Hyal4、Sn5atp9)和促血管生成基因(Hif2α、Efna1)的表达降低。HBO未对正常组织造成损伤。Wang等人[79]的观察结果不一致。脑胶质瘤小鼠颅内移植模型经高压氧处理后，肿瘤生长增强，胶质瘤细胞增殖和血管生成增强。HBO组肿瘤细胞凋亡明显高于对照组。Ding等人也指出了HBO治疗的潜在危险后果，如肿瘤体积和血管生成增加，以及细胞凋亡抑制[80]。尽管如此，上述研究中使用的HBO手术再次比以前使用的更密集。这种差异也可能与使用颅内胶质瘤模型有关，而迄今为止的实验是在皮下移植的胶质瘤细胞上进行的。

独立于不确定的HBO单独的有益效果，其联合放疗和/或化疗似乎是有利的。Chang研究了在放疗过程中应用高压氧是否可以提高胶质瘤放疗的疗效[81]。HBO组患者的中位生存时间为38周，对照组患者为31周，18个月后的生存率分别为28%和10%。Dowling等人进行了一项初步研究，研究了一种假设，即全氟化学品与高压氧联合作为放射辅助治疗可能比单独使用任何一种辅助治疗更有益[82]。在20例间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤患者中，有16例在高压氧环境下照射前接受氟氟醇治疗，完成了医学治疗，无氧中毒症状。尽管上述试验的结果引起了人们的热情，但事实证明，HBO与放疗同时应用的效果是复杂的，因为它会导致晚期副作用，包括放射性坏死和癫痫发作[83]。Kohshi等人[83]提出了一种不同的方法，即患者在HBO减压后立即照射。虽然在对照组中33%的患者中观察到高级别胶质瘤的减少，但他们都复发并在放疗后36个月内死亡。在接受HBO和RT治疗的组中，超过50%的肿瘤消退，9例间变性星形细胞瘤患者中有4例神经影像学显示肿瘤病变消失。hbo治疗组3例患者在观察期间因肿瘤发展死亡。Kohshi等[84]进一步研究了高压氧合后外束放疗的最佳时间窗，以达到治疗恶性胶质瘤患者所需的治疗效果。观察到高压氧组的中位生存期是对照组的两倍。在减压后15分钟接受RT治疗的患者中，肿瘤消退超过50%。在减压后30分钟接受放疗的组中，肿瘤未发生消退，但在11-14个月的随访期间肿瘤稳定。据推测，其原因是肿瘤中较高的氧压在氧合后只持续了很短的时间。Kohshi等人[85]也研究了高压氧联合伽玛单元分割立体定向放疗(FSRT)的效果。FSRT允许精确的，因此侵入性较小的，低剂量的辐射管理，这减少了对肿瘤附近正常组织的损害。采用该方案治疗的间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者的中位生存时间分别为19个月和11个月。b hler等[86]认为高压氧术后光子照射可减轻胶质母细胞瘤细胞的存活和迁移。对高级别胶质瘤患者HBO后RT影响的前瞻性研究分析表明，所提出的治疗方法是安全的，治疗效果良好[87]。

在日本，恶性胶质瘤最常用干扰素、尼莫司汀(ACNU)和放射(IAR治疗)治疗。Beppu等人[88]测试了一种改进的IAR治疗方案，在该方案中，放疗前给予高压氧。HBO/IAR治疗对10例(50%)胶质母细胞瘤患者和3例(30%)间变性星形细胞瘤患者(43%)有应答。只有2例出现肿瘤进展。有效率与其他预后因素包括年龄、Karnofsky评分(KPS)、肿瘤组织学类型、肿瘤大小和肿瘤位置没有相关性。结果表明，HBO/IAR可能对预后较差的患者有利，其预后与预后良好的患者相当。同时，Ogawa等人进行了一项前瞻性试验，探讨高压氧联合化疗后放疗的可行性和疗效[89]。不同类型的恶性胶质瘤，包括胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤患者，在HBOT术后15分钟内接受放疗。此外，他们接受细胞抑制剂，丙卡嗪，尼莫司汀和长春新碱。观察到69%的阳性反应，没有疾病进展的实例。1年和2年的总生存率分别为83%和56%。同样的研究小组在招募更大的患者群体的进一步研究中发现了类似的趋势[90]。在57%的病例中观察到阳性反应，胶质母细胞瘤患者的中位生存时间在本研究中从11-15个月略微延长至17.3个月。然而，在两项试验中，近48%的患者出现了急性毒性。尽管如此，4级血液学毒性和晚期辐射损伤是罕见的，不排除使用这种方法。长期来看，HBO加放化疗患者的中位生存时间为20.2个月，胶质母细胞瘤和III级胶质瘤患者的中位生存时间分别为17.2个月和113.4个月[91]。

为了研究高压氧对卡铂在脑内分布的影响，Suzuki等人[92]使用了一种大鼠模型，在该模型中，静脉给药这种细胞抑制剂。在大气条件下，他们发现大鼠大脑中的卡铂水平无法检测到，而hbo处理组则可以确定药物浓度。同一研究小组评估了卡铂联合HBO治疗胶质瘤患者的有效性[93]。HBO治疗导致卡铂在血浆中的平均停留时间(MRT)延长。然而，在患者中观察到的效果是不同的(从肿瘤肿块的完全恢复或减少到疾病的进展)，而且由于每个治疗组的患者数量很少，也很难解释。为了评估HBOT对替莫唑胺(temozolomide, TMZ)治疗效果的影响，Dagistan等[94]对注射C6胶质瘤细胞的大鼠进行了实验研究。本研究结果表明，与对照组和单独使用TMZ组相比，TMZ和HBO联合使用显著降低了胶质瘤细胞的增殖和血管生成，并促进了胶质瘤细胞的凋亡。Lu等[95]在体外试验中独立研究了HBO对TMZ细胞毒性的潜在影响。人胶质瘤U251细胞系在不同的治疗条件下孵育:对照、单独HBO、单独替莫唑胺、替莫唑胺加HBO。结果分析显示，与单独使用HBO相比，TMZ/HBO联合治疗提供了明显更好的细胞生长抑制，而HBO没有引起任何变化。HBO还能诱导肿瘤细胞凋亡。此外，与对照组相比，TMZ治疗组和TMZ/HBO组的平均细胞凋亡率分别高出2倍和4倍。在细胞活力方面也观察到类似的效果;与对照组相比，TMZ组的死细胞百分比增加了四倍，而TMZ/HBO组的死细胞百分比增加了六倍。在HBO和TMZ/HBO实验组中观察到VEGF和MRP-1蛋白水平下降，表明HBO可能通过抑制血管生成和减少耐药性两种途径发挥作用。

最终结论

肿瘤肿块内的缺氧区域在肿瘤发展和对新型放射和化疗的耐药性中起着重要作用。HBOT有望通过增加肿瘤组织的供氧来克服氧不足。最近的研究结果强烈表明，HBO不会诱导癌症生长、复发或转移。事实上，HBO被观察到对癌细胞增殖有抑制作用，并刺激癌细胞凋亡。然而，HBO的有益效果是多种多样的，它随着肿瘤类型、恶性程度、病变大小和患者的临床状态而变化。这取决于氧合方案的具体情况，因此确定适当的应用时间、持续时间、压力和剂量数是非常重要的。

我们的结论是，高压氧的管理可以提供许多临床效益的治疗肿瘤，包括高度恶性胶质瘤的管理。在照射前立即使用，安全且患者耐受性良好，副作用罕见且有限。与单独放射治疗相比，HBO/放疗方案联合获得的结果被证明特别有利。HBO还可以增加某些药物的细胞抑制作用，这可能使标准化疗更有效。目前可用的数据支持在恶性肿瘤治疗中使用HBO进行进一步研究的合法性。

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致谢。

这项研究得到了国家主要研究中心-莫萨科夫斯基医学研究中心(KNOW-MMRC)项目的支持。

作者信息

作者及单位

1. 波兰科学院Mossakowski医学研究中心实验和临床神经病理学部，5 Pawińskiego Str.， 02-106，波兰华沙Katarzyna Stępień， Robert P. Ostrowski和Ewa Matyja

相应的作者

与Katarzyna的通信Stępień。

道德声明

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。