打破困境，罕见病多发性硬化治疗添「利器」！开启国产化治疗新篇章

本文转自：丁香园神经时间

2023 年 8 月 3 日，国家药品监督管理局发布公告，四川宏明博思药业研发的富马酸二甲酯肠溶胶囊（百特欣）获批[1]，该药品是国内首个富马酸二甲酯肠溶胶囊的仿制药物，在治疗罕见病多发性硬化（MS）这个领域，国内又多了一款「利器」。

图 1. 国家药品监督管理局富马酸二甲酯肠溶胶囊药品批准证明文件送达信息发布[1]

一、多发性硬化——潜藏海平面以下的「冰山世界」

多发性硬化这个疾病，即使在罕见病这个大类别中，也是一个冷门的病种。

多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变呈现时间多发和空间多发的特点，在疾病缓解期进行疾病修正治疗（DMT）可减少患者复发频率、减轻恶化程度、延缓疾病自然病程及改善预后[2]。这个疾病的发现经历过很漫长的过程，在国外学者的观点中，多发性硬化的历史堪称一部漫长的探索史，其跨度长达一个多世纪。

最早记载的疑似多发性硬化病例可追溯到 1421 年，一个名为 Saint Lidwina Van Schiedam 的 15 岁女孩[3,4]。她在滑冰时不慎跌倒，继而出现疼痛、失明、头痛、瘫痪等一系列症状。她的病情虽有过缓解，但总体仍逐渐恶化。

1838 年，在苏格兰病理学家 Robert Carswell 出版的病理分析报告中，首次采用了「神经系统中分散斑块」的描述语句[3]。

1868 年，巴黎大学教授 Jean-Martin Charcot，在一系列讲座中对多发性硬化进行了综合性描述，随后出版并附上了宏观的和显微镜下的病变精美插图[3]。他对家中一位年轻女佣人的全部病程进行了详细观察，并很快抓住了此病的关键特点。该患者表现为间断性的眼震、意向性震颤和吟诗样语言等[4]。他首次将这种疾病命名为多发性硬化。

1875 年，英国的 William Moxom 医生报告了 8 名「岛叶硬化症（insular sclerosis）」患者，他用各种方法和药物制剂试图治疗他们，但没有成功[3]。

1882 年，在英格兰 Byron Bramwell 爵士发表的疾病经历中，首次涉及多发性硬化流行病学，他确认了多发性硬化在高纬地区发病率更高[3]。

1935 年，纽约 Rockfeller 研究所的 Thomas River 指出，通过多次注射无病毒的全髓鞘提取物可引起实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），EAE 动物模型的成功在多发性硬化研究史上是一个里程碑，由此促使多发性硬化作为自身免疫疾病概念的形成，确立了多发性硬化发病机制为针对中枢神经髓鞘碱性磷酸蛋白的自身免疫攻击[4]。

1983 年，John Kurtzke 医生提出了评价多发性硬化神经功能缺损评分的扩展残疾状况量表（EDSS）[5]，为多发性硬化的诊断和治疗提供了便捷、准确的评估工具。

近几十年来，多发性硬化已成为世界范围内的研究热点。经过大量系统深入的研究，目前多发性硬化被认为是一种由基因、病毒感染、环境等多种因素相互作用导致的自身免疫性疾病[6]。

国内多发性硬化的认知和发展也经历了漫长的过程，我国第一例多发性硬化病例，是北京协和医院 在 1926 年首次报道的[7]。

二、多发性硬化药物开发——一场注定为小众疾病服务的播种

2020 年 8 月，一项基于全国医院质量检测系统管理数据库的调查研究，公布了中国大陆地区多发性硬化的全国发病数据：0.235/10 万人，其中儿童 0.055/10 万，成人 0.288/10 万，且我国多发性硬化发病率的地理分布呈现南北纬度梯度和东西海拔梯度[8]。随着中国指南更新，多发性硬化具有时间多发与空间多发的临床认知愈发清晰，也更了解到这类疾病的罕见性和难治性。

相比国内动辄百万患者数量级的疾病领域，多发性硬化这个神经免疫学的罕见病，深入参与研究的临床医生、药企数量严重不足，严重缺乏社会的关注度。回顾我国第一批罕见病目录，大部分目录中的疾病均无法快速积累临床经验，对于一些临床医生来说，可能终其一生也仅能遇到几个罕见病患者。临床经验累积慢，药物研发动力不足，社会关注度低一直是罕见病领域难以改变的困境。

罕见病的患者人群体量小、诊断复杂、治疗难度大，让很多企业对此望而却步。以多发性硬化为例，相比其他常见疾病快速发展的诊疗手段， DMT 药物出现时间非常晚。1996 年，第一个 DMT 药物干扰素 β 上市[4]，从干扰素到单抗[9]，DMT 药物的发展是在近几十年内快速发展形成的，在临床诊疗实践方面，既往为了控制疾病复发，往往在疾病缓解期使用缺乏循证医学证据的小剂量激素或免疫抑制剂。

国内的多发性硬化 DMT 药物发展相对缓慢。20 世纪初，干扰素-β 进入我国，由于种种原因，未能广泛应用，彼时多数多发性硬化患者仍使用传统药物。直到 2018 年，随着特立氟胺、芬戈莫德、富马酸二甲酯等口服药物陆续进入中国，再到现在单抗类药物的广泛应用，国内多发性硬化患者终于有药可用。

三、多发性硬化 DMT 药物国产化——寒风凛冽亦有蜡梅幽香

多发性硬化 DMT 药物市场规模很小，药物价格居高不下是无法回避的问题，，无法大规模普及患者。2021 年，多发性硬化患者全年直接医疗费用均值为 58668 元/年（SD = 60496），其中，DMT 药物费用均值为 20739 元/年（SD = 46490）。多发性硬化患者全年总疾病经济负担平均值为 160331 元/年（SD = 167108）[10]。总体上，我国罕见病药品价格水平略低于国际参考价格，但原研药价格水平整体高于国际参考价格，部分药品费用远超过居民支付能力[11]。同时由于原研药均为国外企业独家持有，国内没有市场定价权，让价格没有太多可讨论的空间。随着医保国谈机制的深入，罕见病药物逐一纳入医保，由国家医保兜底的患者终于能够低经济负担使用 DMT 药物，患者经济负担得到了一定缓解。但是多发性硬化治疗领域国产药物仍然缺席，患者的普及率仍然较低。

富马酸二甲酯肠溶胶囊等国产仿制药物的上市，为市场带来了变化。

多发性硬化药物治疗分为急性期和缓解期两个过程，在早期的冲击结束后，大部分患者都需要进行 DMT 药物治疗。多发性硬化的治疗目标是全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复，提高生活质量[2,12]。DMT 药物都是以缓解期治疗为主，例如富马酸二甲酯肠溶胶囊（DMF），用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）和活动性继发进展型多发性硬化（SPMS）[13]。DMF 具有保护中枢神经系统和免疫调节的双重机制，可通过多种通路对神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞产生直接作用，保护中枢神经系统，同时调节不同类型淋巴细胞的数量和功能，来调节外周免疫系统[14]。

DMF 在 2023 年 1 月 18 日，成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年）》[15]。

图 2. 富马酸二甲酯肠溶胶囊首次进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年）》[15]

2015 年，四川宏明博思药业基于切实解决国内多发性硬化患者对于有效治疗药物的临床急需，正式立项开发国产富马酸二甲酯肠溶胶囊，并于 2019 年成功获评「十三五」国家科技重大专项中的重大新药创制项目[16]。

该项目通过引进进口微片精确计数法填充设备，采购高标准进口原辅料，依靠严苛的制作工艺与内控标准，突破一系列专利工艺技术[17-18]，首个国产富马酸二甲酯肠溶胶囊仿制药顺利获批。

综上所述，对罕见病多发性硬化患者来说，国产仿制药的研发上市有助于减轻经济负担，能够让更多患者有药可用、用得起药。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献：

[1] 2023年08月03日药品批准证明文件送达信息发布（国家药品监督管理局政务服务门户）https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230803153813176.html

[2] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版） [J] . 中华神经科杂志, 2024, 57(1) : 10-23.

[3] Murray TJ. The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries. J Neurol Sci. 2009 Feb 1;277 Suppl 1:S3-8.

[4] 付锦,王维治.多发性硬化的历史回顾[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2010, 17(1):7-9.

[5] Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Nov;33(11):1444-52.

[6] 戴永强,胡学强.多发性硬化的病因和发病机制研究进展[J].中国处方药,2010(11):33-34. [7] 北京协和医院官网. https://www.pumch.cn/department_shenjk.html

[8] Tian DC. Incidence of multiple sclerosis in China : a nationwide hospital-based study. Lancet Reg Health West Pac 2020,1:100010

[9] CROSS A, RILEY C. Treatment of multiple sclerosis［J］. CONTINUUM, 2022, 28: 1025

[10] 贾玉晟，胡敏，李海南，乔渲淇．多发性硬化疾病与经济负担研究[J]．中国医疗保险，2022,(7):93-98

[11] 朱楚玉，孙维阳，常峰，路云．我国罕见病药品价格水平和可负担性研究[J]．中国药房，2021,032(8):897-903

[12] 杨哲萱，李杨，丁文侠．中国罕见病药物研发政策及研发现状简析[J].药物评价研究, 2023,46(10):2076-2082. [13] 富马酸二甲酯肠溶胶囊（百特欣）说明书.

[14] 李娜,李金亮,王仁喜,等.富马酸二甲酯在多发性硬化中的应用及其机制研究进展[J].军事医学, 2015(11):3.

[15] 国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》的通知（国家医疗保障局）https://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/18/art_104_10078.html

[16] 四川宏明博思药业官网. https://www.scomnis.com/news/show-28.html

[17] 周家友,曾正强.一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法.CN202110952283.X[2024-07-30].

[18] 赖庆宽,周家友,田茜.一种富马酸二甲酯肠溶片以及肠溶胶囊:202310420638[P][2024-07-30].